Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Immunologische Aspekte des konstitutionellen Mismatch Reparatur- Defizienz Syndroms (CMMRD) in der pädiatrischen Hämatoonkologie

Kurzfassung

Hintergrund: Biallelische Mutationen in Mismatch Reparatur (MMR) Genen führen zu konstitutioneller Mismatch Reparatur Defizienz (CMMRD), einem erst in 198 PatientInnen beschriebenen äußerst seltenen Tumorneigungssyndrom mit erheblichem Risiko schon im Kindesalter Malignome zu entwickeln. Mismatch Reparatur Gene sind nicht nur wichtig um die genomische Stabilität aufrecht zu erhalten, sondern spielen auch eine Rolle im Klassenwechsel der Immunoglobuline (CSR) und der somatischen Hypermutation (SHM). Diese Prozesse sind in der B-Zellreifung und im Sinne der Erlangung eines vielfältigen Immunoglobulinrepertoires essentiell. Es wurde daher, wie erwartet, bereits gezeigt, dass CMMRD mit Defekten in CSR und SHM einhergeht, was wiederum zu klinisch relevanten Immundefekten führen könnte. Dieses Projekt beleuchtete sowohl den zellulären und humoralen in vivo Immunphänotyp, als auch den bisher relativ unerforschten klinischen Immunphänotyp von CMMRD PatientInnen aus Europa und dem mittleren Osten, um unser Verständnis für die Rolle von MMR in der Antikörperentwicklung zu vergrößern. Eine genaue klinische Beschreibung der PatientInnen, die an diesem seltenen Syndrom leiden, wurde ebenfalls angestrebt.
Methoden: Eine retrospektive und deskriptive Evaluierung einer PatientInnenserie, welche 11 CMMRD PatientInnen aus 8 verschiedenen Zentren umfasste, wurde im Rahmen dieser Studie durchgeführt. Teilnehmende Zentren ließen uns ausgefüllte klinische Fragebögen sowie Laborparameter zukommen. Die gesammelten Daten wurden anonymisiert, analysiert und hinsichtlich Immundefizienz interpretiert. Die ausführliche deskriptive Analyse von klinischen und immunologischen Merkmalen wurde mit Hilfe von Microsoft Excel Version 2016 und Graph Pad Prism durchgeführt.
Ergebnisse und Conclusio: 20 Malignome, darunter 7 hämatologische Malignome (35%), 6 maligne Hirntumore (30%), 5 Lynch-Syndrom assoziierte Malignome (25%), 1 Wilms Tumor (5%) und 1 maligner Phylloides Tumor (5%) wurden in dieser Fallserie in 10 von 11 PatientInnen (90,91%) diagnostiziert. Die meisten PatientInnen (n=6) trugen eine biallelische PMS2 Mutation (54,55%), drei PatientInnen trugen eine biallelische MSH6 Mutation (27,27%) und weitere zwei eine bialleische MLH1 Mutation (18,18%). Die Familienanamnese hinsichtlich Malignitäten war in neun PatientInnen negativ und elterliche Blutsverwandschaft war in sieben PatientInnen erhebbar. Alle inkludierten PatientInnen zeigten nichtmaligne Merkmale, wie Cafe-au-lait-Flecken. Die in dieser Fallserie erhobenen klinischen Resultate bekräftigen frühere Beschreibungen der klinischen Präsentation dieses PatientInnenguts. Die Analyse hinsichtlich immunologischer Aspekte ergab keinen uniformen zellulären/humoralen Immunphänotyp in dieser PatientInnengruppe. Die vorhandenen Resultate beinhalten unter anderem verminderte klassengewechselte B-Gedächtniszellen in 5 von 10 PatientInnen (50%) und Immunglobulindefizienzen in allen bis auf 2 PatientInnen (80%) und lassen somit auf einen partiellen in vivo CSR Defekt schliessen. Die erwartete hohe IgM Konzentration konnte jedoch nur in 2 PatientInnen gezeigt werden (20%). Klinische Korellate, die in dieser Studie erstmals systematisch in CMMRD PatientInnen analysiert wurden, konnten einheitlich als unauffällig hinsichtlich Immundefekten interpretiert werden. Weitere prospektive Studien mit größerer Fallzahl werden von Nöten sein um die Evidenz des Wissenstandes dieses seltenen Syndromes, welches zu großen Teilen noch auf Beobachtungen basiert, sowohl in klinischer als auch in immunologischer Hinsicht, zu verbessern.

Schlagwörter

Immunologie; PID, pädiatrische Hämatoonkologie; Tumorneigungssyndrom; CMMRD; Mismatch Reparatur System; Immunglobulinklassenwechseldefekt

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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