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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Modulation of cardiac function by low-density lipoprotein modified via HOCl, a potent myeloperoxidase-derived oxidant  
 Massive Einwanderung von Neutrophilen und erhöhte Konzentrationen des hauptsächlich von Neutrophilen sekretierten Protein Myeloperoxidase (MPO) im Myokard fungieren als klinische Marker für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse. Weiters korrelieren erhöhte Plasma MPO Spiegel direkt mit der Mortalität von Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Das Enzym MPO generiert hypochlorige Säure (HOCl) aus H2O2 und Chlorid Ionen. HOCl ist ein starkes Oxidationsmittel das mit einer Vielzahl biologischer Moleküle, einschließlich Lipoproteinen, reagiert. HOCl-modifizierte Low-Density-Lipoproteine (HOCl-LDL) wurden bereits in humanen atherosklerotischen Läsionen nachgewiesen. Kardiomyocyten sind in der Lage, Apolipoprotein B-100-hältige Lipoproteine, also LDL-Partikel, zu sekretieren, die möglicherweise unter akuten bzw. chronischen Bedingungen mit MPO von Neutrophilen bzw. MPO-generiertem HOCl im Myokard reagieren können.
Die in der vorliegenden Arbeit mittels Immunhistochemie erhobenen Daten beweisen massive Akkumulation von Neutrophilen und MPO sowie massive Anreicherung von HOCl-modifizierte Epitopen im humanen Myokard. Die Färbung von HOCl-modifizierten Epitopen ist vorrangig in Bereichen zu finden, wo massive Färbung von apoB-100 (das Haupt Apolipoprotein von LDL) auftritt. Diese Befunde deuten darauf hin, dass bei kardiovaskulären Erkrankungen eine oxidative Modifikation von LDL durch MPO-generiertes HOCl auftritt. Daher war das Hauptziel der weiteren Studie, die Auswirkungen von HOCl-LDL auf die Funktion von Kardiomyozyten zu untersuchen.
HOCl-LDL führte zu einer Verlängerung der Aktionspotentialdauer, einer Depolarisation des Membranruhepotentials und einer verringerten Aufstrichsgeschwindigkeit des Aktionspotentials aufgrund eines reduzierten IK1 und eines vergrößerten INaL. Weiters nahm die Stromdichte von Iss und INS zu. In weiterer Folge veränderte HOCl-LDL den Kalziumhaushalt, was sich in einer Reduktion des ICa,L, des Kalziumtransienten, des Kalziumgehaltes im sarcoplasmatischen Retikulum und der Zellkontraktion ausdrückte. In HOCl-LDL behandelten Zellen kam es zu einer rascheren Anstiegsphase und zu einer verlangsamten Rückbildung des Kalziumtransienten. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die durch HOCl-LDL bedingten zellulären elektrophysiologischen Veränderungen zum Auftreten von arrhythmischen Ereignissen und einer gestörten Kontraktion in humanen Trabekeln aus dem rechten Herzohr führen.
Molekularbiologische Untersuchungen zeigten, dass HOCl-LDL zu einer rezeptor-vermittelten (LOX-1 und CD36) Oxidation der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Protein Kinase II (CaMKII) führt. Eine erhöhte Superoxid-Anion-Produktion trug ebenfalls zu einer CaMKII-Oxidation bei. Sowohl die Blockade der CaMKII-Aktivität (KN93), als auch des INaL (Ranolazine) schützen vor HOCL-LDL induzierten arrhythmischen Ereignissen und gestörten Muskelkontraktionen.  
 Action potential; arrhythmia; Ca2+ homeostasis; cardiomyocytes; contractile dysfunction; electrophysiology; modified LDL; trabeculae  
 
 2017  
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 Biophysik
Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Koyani, Chintan Navinchandra
Betreuende Einrichtung / Studium
  Lehrstuhl für Molekularbiologie und Biochemie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Malle, Ernst; Ao.Univ.-Prof. Dr.phil.
  Hohenegger, Martin; Ao.Prof. Dr.
  Weigl , Lukas ; Ass. Prof. Priv. Doz. Mag. Dr.