Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Myeloperoxidase-vermittelte Veränderungen der Plasmalogen Homöostase induziert Dysfunction der Blut-Hirn-Schranke

Kurzfassung

Die intakte Funktion des Gehirns ist von einer definierten Lipid-Zusammensetzung abhängig. Aus diesem Grund sind kurz- und langfristige Veränderungen des zerebralen Lipid-Musters als Folge von Entzündung und oxidativem Stress, welche man regelmäßig bei Patienten mit akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen (z.B. Alzheimer, Multiple Sklerose, Parkinson, bzw. traumatischen Hirnverletzungen oder Insult) beobachtet, zwangsläufig mit Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) verbunden. Eine zentrale Rolle in der Funktion des ZNS spielen Plasmalogene (1-O-Alk-1’-Enyl-2-Acyl-sn-Glycerophospholipide). Ein Mangel an dieser Phospholipid-Subklasse geht mit neurodegenerativen Erkrankungen einher und führt zu schweren, lang anhaltenden Entwicklungs-Veränderungen des Gehirns. Unter den zahlreichen Systemen, die zur Bildung von reaktiven Spezies führen, nimmt die Myeloperoxidase (MPO) von Phagozyten eine Sonderstellung ein, da sie aus Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Chlorid-Ionen, hypochlorige Säure (HOCl) generiert. Dieses starke Oxidationsmittel hat die pathophysiologische Eigenschaft, aus ungesättigten Lipiden, eine Reihe von chlorierten, lipotoxischen Verbindungen zu bilden. Plasmalogene haben sich als besonders empfindlich gegenüber HOCl-vermittelter Modifikation erwiesen, da sie aufgrund einer O-Alkenyl-Ether-Gruppe an der sn-1 Position äußerst empfänglich gegenüber Oxidation sind. Ziel dieser Studie war es die Auswirkungen einer experimentell induzierten Neuroinflammation auf die Bildung von HOCl im Gehirn und die daraus resultierenden Veränderungen an der zerebralen Plasmalogen-Zusammensetzung zu untersuchen.

Mit Hilfe eines in vivo Mausmodells konnte diese Studie zeigen, dass eine Einzeldosis von peripher appliziertem Endotoxin zu einem Verlust an zerebralen Plasmalogenen führt. Desweiteren ergaben diese Experimente, dass ein erheblicher Teil dieses Verlustes einer HOCl-Modifikation der O-Alkenyl-Ether-Gruppe zuzuordnen ist, was zur Bildung von hoch reaktiven, langkettigen, α-chlorierten Aldehyden (z.B. 2-ClHDA) führt. Weitere Studien in diesem Mausmodell konnten zeigen, dass eine im Zuge der Neuroinflammation resultierende Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten an das zerebrale Gefäßsystem zu einer Dysfunktion der Blut-Hirn-Schranke (BHS) beitragen kann. Mit Hilfe eines in vitro BHS-Modells wurden die molekularen Mechanismen und Signalwege identifiziert, die zu einer 2-ClHDA-induzierten Veränderung der Permeabilität und Zell-Viabilität führen. Durch diese Erkenntnisse war es möglich, bestimmte Signalwege pharmakologisch so zu modulieren, dass die Barriere-Funktion des BHS-Modells partiell wiederhergestellt werden konnte. Außerdem erbrachten weitere Studien den Beweis, dass natürliche Polyphenole durch ihre antioxidativen Eigenschaften einen signifikanten Schutz gegenüber HOCl- und 2-ClHDA-induzierte Barriere-Dysfunktion bieten.

Zusammenfassend konnte die vorliegende Studie zeigen, dass die Aktivierung des angeborenen Immunsystems und eine damit verbundene, HOCl-abhängige Plasmalogen-Modifikation eine entscheidende Rolle im Verlauf von neurologischen Erkrankungen spielt. Ein gründliches Verständnis der zugrunde liegenden Signalwege würde es ermöglichen, in Funktionsstörungen der BHS pharmakologisch gezielt einzugreifen.

Schlagwörter

Neuroinflammation, Blut-Hirn Schranke, Neurodegenerative Erkrankungen, Ether-Phospholipide, neutrophile Granulozyten, Myeloperoxidase, 2-Chlorohexadecanal

Anzahl Seiten

215

Publikationsjahr

2016

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