Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Entwicklung eines fokalen Medikamentenverabreichungssystems, um die Wirkung von Liraglutid im Hypothalamus auf den Energiehaushalt zu untersuchen

Kurzfassung

Liraglutid ist ein Glukagon-like Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) Agonist, welcher von der FDA und EMA für die chronische Gewichtsbehandlung und die glykämische Kontrolle zugelassen ist. Seinen anorektischen Effekt übt Liraglutid möglicherweise über den GLP-1R im Hypothalamus aus. Der Hypothalamus spielt durch die Regulierung des Appetits und des Energieverbrauchs eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung des Körpergewichts. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die akute Liraglutid Behandlung zu Sättigung und Gewichtsverlust führt und außerdem Thermogenese im Fettgewebe stimuliert. Allerdings müssen die präzisen Mechanismen, die dem chronischen Liraglutid-induzierten Gewichtsverlust zugrunde liegen, noch untersucht werden.
In dieser Studie wollen wir den Unterschied zwischen peripher (subkutanem - SC) und zentral (intrahypothalamisch - IH) injiziertem Liraglutid auf den Körpergewichtsverlauf in chronischer und akuter Behandlung zu erforschen. Wir untersuchten, ob dem Gewichtsverlust ein erhöhter Energieverbrauch im Fettgewebe oder eine Stimulierung hypothalamischer Appetit-Zentren zugrunde liegt.
Gesunde und dünne männliche Sprague Dawley Ratten (N=32) wurden in 4 Gruppen, 2 Behandlungs- und 2 Kontrollgruppen unterteilt. Wir verabreichten Liraglutid kontinuierlich entweder intrahypothalamisch (IH; 10 μg/Tag) oder subkutan (SC; 200 μg/kg/Tag) für 28 Tage. Für die 24-stündige Akut-Studie injizierten wir Liraglutid (IH Liraglutid) oder ein Plazebo (IH Kontrolle) einmalig in den Hypothalamus von gesunden Ratten (N=16). In beiden Studien wurden Körpergewicht und Fettgewebsmasse gemessen. Die Adipozytengröße von 3 verschiedenen Fettdepots wurde für die chronische Liraglutidverabreichung ausgewertet. Die Verteilung des subkutanen und des viszeralen Fettgewebe nach der chronischen Liraglutid-Verabreichung wurde unter Verwendung von einem bildgebenden Verfahren (Mikro-Computer Tomographie) analysiert. In beiden Studien untersuchten wir die Genexpression von validierten Markern für Browning-, Thermogenese- und Adipozyten-Differenzierung in drei verschiedenen Fettdepots sowie die Genexpression von Markern, die spezifisch für die hypothalamische Appetitregelung sind.
Die chronische IH Liraglutid Verabreichung induzierte eine 8%ige Körpergewichtsreduktion am Tag 9 im Vergleich zur entsprechenden Kontrollgruppe
(P<0,01) und einen Körpergewichtsverlust von 7% am Tag 9 im Vergleich zur SC-Liraglutid Behandlung (P<0,01). Es zeigte sich eine Reduktion des epididymalen und inguinalen Fettgewebes nach chronischer IH Liraglutid Behandlung im Vergleich zur Kontrollgruppe (P<0,05). Durch die chronische IH Liraglutid Behandlung konnten wir eine 18-fache Induktion von mRNA des hypothalamischen Melanokortin-4-Rezeptors (P<0,01) erzielen. Blutparameter für Glukose und Fettstoffwechsel wurden von beiden Behandlungen nicht beeinflusst, mit Ausnahme einer signifikanten Erhöhung des Thyroxinspiegels im Plasma (P<0,05) nach chronischer IH Liraglutid Behandlung. Wir konnten keinen anorektischen Effekt nach akuter IH und chronischer SC Liraglutid Behandlung beobachten.
Zusammengefasst erzielte eine chronische Verabreichung von Liraglutid in den Hypothalamus eine höhere Reduktion des Körpergewichts und verschiedener Fettdepots als die eine periphere Verabreichung von Liraglutid. Die Körpergewichtsreduktion wird von einer Aktivierung des Melanokortin Systems im Hypothalamus begleitet und somit schließen wir Thermogenese und Browning als gewichtsreduzierende Faktoren aus. Grundsätzlich zeigte sich in dieser Studie, dass eine chronische Stimulierung des GLP-1R im Hypothalamus mit Liraglutid zu einer erheblichen Reduktion des Körpergewichts führt. Weitere Studien müssen folgen, um die zentrale Rolle des GLP-1R in Bezug auf die Regulierung des Körpergewichts genauer zu erforschen.

Schlagwörter

GLP-1, Liraglutide, Thermogenese, Hypothalamus, Melanokortin Rezeptor, Kathetherimplantation, Appetitregulation, Körpergewicht, micro-CT

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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