Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Kardiomyozytendysfunktion in einem Model der Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion

Kurzfassung

Einleitung: Die Prävalenz der Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurfleistung (HFpEF) nimmt in den letzten Jahren kontinuierlich zu. Bis dato gibt es jedoch keine spezifische Therapie, da man die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen nicht vollständig verstanden hat. In der vorliegenden Studie soll die Funktion von Kardiomyozyten, sowie deren Beeinflussung durch SEA0400, einem spezifischen Natrium/Kalzium Kanal Blocker in einem HFpEF Rattenmodel, basierend auf einer chronischen Nierenschädigung untersucht werden.

Material und Methoden: Hierfür wurde an männlichen Ratten eine subtotale Nephrektomie durchgeführt. Im Anschluss wurde nach 8 oder 24 Wochen eine vollständige Charakterisierung der Tiere mittels Echokardiographie und Druck-Volumen-Katheter Messungen in vivo sowie Messung der Kardiomyozytenfunktion und der Kalziumhomöostase an isolierten linksventrikulären Kardiomyozyten in vitro durchgeführt. Zusätzliche wurde die Wirkung von SEA0400 nach 24 Wochen in NXT and Sham Ratten sowohl akut in vitro als auch akut in vivo untersucht. Eine Subgruppe von Tieren wurde zwischen der 8. und der 24. Woche mit SEA0400 oder einer Placebo Lösung (1 mg/kg/KG) behandelt und ebenfalls vollständig in vivo und in vitro charakterisiert.

Ergebnisse: Subtotale Nephrektomie bei Ratten führte zu einer kompensierten chronischen Niereninsuffizienz sowie zu einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion. Die Kardiomyozyten von diesen Ratten zeigten eine deutlich verlangsamte Relaxation sowie einen verlängerten Kalzium-Transienten. Die eingeschränkte Relaxation steht in einer engen Beziehung zur Verschlechterung der diastolischen Funktion der Tiere in vivo. Eine akute Behandlung in vitro und in vivo mit dem Natrium/Kalzium Austauscher (SEA0400) konnte sowohl die Kardiomyozytenfunktion als auch die linksventrikuläre Funktion verbessern. Durch die Langzeit-Applikation von SEA0400 konnte ein Reverse-Remodeling bei den HFpEF Ratten beobachtet werden.

Zusammenfassung: In einem Rattenmodell der Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurfleistung auf dem Boden einer subtotalen Nephrektomie konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass es sowohl zu einer Verschlechterung der linksventrikulären diastolischen Funktion in vivo als auch der Relaxation von einzelnen Kardiomyozyten in vitro kommt. Durch die Beeinflussung des Natrium/Kalzium Austauschers mittels SEA0400 konnte eine signifikante Verbesserung des klinischen Phänotyps und der Zellfunktion hervorgerufen werden. Dies könnte ein entscheidender Schritt in der zukünftigen Behandlung von HFpEF Patientinnen und Patienten sein.

Schlagwörter

Herzinsuffizienz, Nierenerkrankungen, Kardiomyozyten, Kalzium, Natrium/Kalzium Austauscher, SEA0400

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2018

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