| Innate lymphoid cells (ILCs) gehören zu einer kürzlich entdeckten Familie von Immunzellen, die durch das Fehlen von Abstammungsmarkern und Antigenrezeptoren charakterisiert sind. Die ILCs der Gruppe 2 sind an der Einleitung und der Verstärkung von Typ 2 Immunreaktionen beteiligt. Bei einer Stimulation durch ein Allergen oder Pathogen kommt es durch das vom respiratorischen Epithel exprimierten Zytokin Interleukin (IL)-33, IL-25 und dem Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) zu einer Aktivierung der ILC2. Diese Aktivierung bewirkt in den ILC2 eine Produktion der Typ 2 Zytokine IL-5 und IL-13, die am Asthma bronchiale und an allergischen Reaktionen beteiligt sind.
Es wurde gezeigt dass Lipid-Mediatoren eine wichtige Rolle in der Biologie der ILC2 spielen. Prostaglandin (PG) E2, ein bioaktives Lipid das in hohem Maße in der Lunge gebildet wird, vermittelt protektive Effekte bei der allergischen Immunantwort. Daher war das Ziel im ersten Teil der Dissertation aufzuzeigen, welche Rolle PGE2 in der Steuerung der Funktionen humaner ILC2 hat.
Ich habe gezeigt, dass PGE2 die Produktion und Freisetzung von IL-5 und IL-13 von ILC2 - isoliert aus humanen Tonsillen und Blut - hemmt, wenn diese mit proinflammatorischen Zytokinen (IL-33, IL-25, TSLP und IL-2) stimuliert werden. PGE2 beeinflusst molekulare Mechanismen, die wichtig für die ILC2 Aktivierung sind, da es die Hochregulierung von GATA3 und CD25 Expression reduziert und die ILC2 Proliferation hemmt. Außerdem konnte ich zeigen, dass die suppressiven Effekte von PGE2 durch die simultane Bindung an EP2 und EP4 Rezeptoren vermittelt werden, PGE2 Rezeptoren, die spezifisch von ILC2 exprimiert werden.
Für einen anderen Lipid-Mediator, PGD2, wurde gezeigt, dass es über den CRTH2 Rezeptor die Produktion von Zytokinen und die Migration von ILC2 stimuliert. Im zweiten Teil meiner Dissertation war es mein Ziel zu klären, ob ILC2 von sich aus Prostaglandine, besonders das PGD2 produzieren können und was der Auslöser eines solchen Prozesses in der ILC2 Funktion sein könnte.
Ich habe gezeigt, dass ILC2 eine ständige Expression der hämatopoetischen PDG2 Synthese (HPDGS) aufweisen und bei Stimulation mit aktivierenden Zytokinen COX-2 stark hochregulieren. Folglich wird der PGD2 Weg induziert und PGD2 sowie seine Metabolite werden in dem Überstand von stimulierten ILC2 detektiert. Ich konnte darlegen, dass durch Zytokin Stimulation PGD2, welches essentiell für die ILC2 Antwort ist, über den CRTH2 Rezeptor in autokriner Wiese wirkt. Das konnte ich beweisen indem ich zeigte, dass eine Hemmung des COX-1/2 Enzyms oder eine Blockade des CRTH2 Rezeptors die Zytokin-induzierte ILC2 Aktivierung hemmte.
Insgesamt beleuchten diese Daten neue Mechanismen der ILC2 Regulation durch die Darstellung der hemmenden PGE2-EP2/EP4-Achse und andererseits durch das Aufzeigen der stimulierenden Funktion der endogenen PGD2-CRTH2-Achse. Diese neuen Erkenntnisse liefern einen möglichen therapeutischen Ansatz durch die Blockade der ILC2 Funktion in der Behandlung von allergischen Erkrankungen.
|
