Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

PGI2 und PGE2 induziertes EP4 Signaling kontrollieren die transendotheliale Migration eosinophiler Granulozyten

Kurzfassung

Ein charakteristisches Merkmal von Asthma bronchiale und anderen allergisch-entzündlichen Reaktionen ist eine verstärkte Einwanderung von Eosinophilen in das Gewebe. Die Auswanderung der Zellen aus dem Blut bedingt eine Interaktion mit den Endothelzellen der Blutgefäße, die eine natürliche Barriere zwischen zirkulierenden Blutzellen und dem umgebenden Gewebe bilden. Bei Asthma bronchiale können die aktivierten Eosinophilen die drastische Umgestaltung der Gefäß- und Gewebestrukturen bedingen. Hauptsächliche Mediatoren, Prostaglandin I2 und Prostaglandin E2 werden von Cyclooxygenasen (COX) gebildet. Frühere Studien zeigten, dass COX-1- oder COX-2-defiziente Mäuse mit Ovalbumin-induziertem Asthma eine signifikant verstärkte Entzündung der Lunge sowie eine Überempfindlichkeit der Luftwege aufwiesen. Demzufolge war das Ziel dieser Arbeit, die Rolle von PGI2 and PGE2 in der Regulation der Migration von Eosinophilen durch die Endothelschicht zu definieren. PGI2 und PGE2 reduzierten die Chemotaxis und die Adhäsion von Eosinophilen an Fibronection, inhibierten die Aktivierung und Aufregulation des Adhäsionsmoleküls CD11b/CD18 und blockierten die Eotaxin-induzierte Formation von Podosomen. Die Effekte von PGE2 wurden durch Aktivierung des EP4 Rezeptor-Subtyps vermittelt. Hinsichtlich der Interaktion mit mikrovaskulären Lungenendothelzellen wurde die Adhäsion von Eosinophilen an das Endothel und die transendotheliale Migration von Eosinophilen durch das Fehlen von PGI2 verstärkt, hervorgerufen durch Hemmung der endogenen PGI2 Synthese in Endothelzellen mittels des unselektiven COX Inhibitors Diclofenac. PGE2 und der selektive EP4 Rezeptor-Agonist (ONO-AE1-329) verhinderten den barrierezerstörenden Effekt von Thrombin auf die Endothelschicht, wie mit VE-Cadherin Färbungen gezeigt werden konnte. PGE2 und der EP4 Agonist beschleunigten die Regeneration einer mittels Elektroschock gestörten Endothelschicht. PGE2 und der EP4 Rezeptor-Antagonist verminderten die TNF-induzierte Aufregulation von E-Selectin. Transmigration von Eosinophilen durch Thrombin-stimulierte Endothelzellen wurde außerdem durch Vorbehandlung des Endothels mit dem EP4 Agonist reduziert. Diese Befunde stützen die Annahme, dass PGI2 und PGE2EP4 Signalwege wichtige protektive Faktoren sind, die die Infiltration von Eosinophilen in das Gewebe kontrollieren und dadurch allergische Reaktionen modulieren. Demzufolge könnten IP and EP4 Agonisten sinnvoll für die Therapie bisher unzureichend kontrollierter Entzündungsreaktionen mit Beteiligung von Eosinophilen eingesetzt werden.

Schlagwörter

Asthma bronchiale, Entzündung, Allergie, Eosinophile, Endothelzellen, Cyclooxygenase, Chemotaxis, Prostaglandine, Therapie, Pharmakologie

Anzahl Seiten

114

Publikationsjahr

2010

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