Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Effekte einer systemischen Entzündung auf die Lipid-Homeostase des zentralen Nervensystems

Kurzfassung

Entzündungen des zentralen Nervensystems sind ein Hauptmerkmal vieler chronisch-entzündlicher Erkrankungen des Gehirns, wie z. B. Alzheimer, Parkinson und Multiple Sklerose. In dieser Studie wurde ein Mausmodell verwendet, um die durch Entzündungsreaktionen ausgelösten Veränderungen im Gehirn zu charakterisieren. Um Änderungen der Genexpression zu untersuchen, wurde ein Microarray eingesetzt, der das ganze Mausgenom abdeckt. Signifikante Regulationen gab es vor allem in Transkripten, die in Lipid Metabolismus, Funktion der Blut-Hirn-Schranke (BBB) sowie Entzündung involviert sind. Eines dieser Transkripte, CH25H (Cholesterol 25-Hydroxylase) war auf mRNA- und Protein-Ebene stark induziert. CH25H katalysiert die Reaktion von Cholesterol zu 25-Hydroxycholesterol (25-HC), wodurch das Molekül hydrophiler wird. Zwei mögliche Konsequenzen der Induktion von CH25H im Gehirn, 1) Modulierung der BBB sowie 2) Einfluss auf die Cholesterol-Homeostase durch liver X receptor (LXR) wurden im Detail untersucht. Um Effekte von 25-HC auf die Permeabilität und Zellintegrität der BBB zu testen, wurde ein in vitro Modell der BBB verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl Permeabilität als auch Zellintegrität zeitabhängig beeinflusst werden. Ein Vergleich mit 24-HC, dem Hauptprodukt des Cholesterol Abbauweges im Gehirn zeigt, dass beide Oxysterole die Permeabilität und Integrität der BBB in vitro in gleichem Ausmaß beeinflussen. Um den Einfluss von CH25H auf die Homeostase von Cholesterol in Neuronen und Astrozyten zu überprüfen, wurden die Zellen mit 25-HC inkubiert. Die Regulation von Transkripten involviert in Biosynthese, die Prozessierung von sterol regulatory element binding protein (SREBP), sowie die Cholesterol Biosynthese wurden untersucht. Die Ergebnisse zeigen eine Induktion von Cholesterol-Abbauwegen sowie eine Reduktion der Cholesterol-Biosynthese auf transkriptioneller Ebene. Weiters konnte gezeigt werden, dass die Biosynthese von Cholesterol in Neuronen durch 25-HC konzentrationsabhängig reduziert wird. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Neuroinflammation zu drastischen transkriptionellen Änderungen der BBB, des Lipid Metabolismus sowie inflammatorischer Wege führt. Weiters konnte gezeigt werden, dass CH25H als auch das Produkt 25-HC unter neuroinflammatorischen Bedingungen in vivo induziert wird und 25-HC ein potenter Regulator der Cholesterol-Homeostase in vitro ist.

Schlagwörter

25-Hydroxycholesterol, Cholesterol 25-Hydroxylase, Oxysterol, Endotoxin, Neuroinflammation, Neuronen, Gehirn

Anzahl Seiten

157

Publikationsjahr

2013

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