| Mehrere Studien zeigten, dass Kaliumkanäle an der Entstehung und Metastasierung von Tumoren beteiligt sind. Unter anderem wurde berichtet, dass die Expression von GIRK1 mit Lymphknotenmetastasen in Brustkrebspatientinnen korrelierte und dass die GIRK1 Expression in Brusttumoren höher als in normalem Brustgewebe war. Die Untersuchung von neuen potenziellen Biomarkern für verschiedene Krebsarten ist unabdingbar, um Diagnosestellung, Behandlung und Überleben von KrebspatientInnen zu verbessern.
Daher war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, erstens die GIRK1 Expression im öffentlich zugänglichen Datenset des TCGA (The Cancer Genome Atlas) zu untersuchen, um Expressionsmuster in verschiedenen Brustkrebsformen zu identifizieren. Zweitens sollten Methoden für die Detektion von GIRK1 in humanem formalinfixierten, paraffin-eingebetteten (FFPE) Brustkrebsgewebe etabliert werden, und drittens war es Ziel, die Ergebnisse der Auswertung des TCGA in einem gut charakterisierten Set von FFPE Brustkrebsproben zu validieren.
Die Analyse des TCGA zeigte eine starke Korrelation (p<0.001) der GIRK1 Expression mit der des Östrogenrezeptors (ER). Es gab keine signifikante Korrelation und/oder Assoziation mit anderen klinischen Eigenschaften, wie z.B. Tumorgröße, Lymphknoten- oder Metastasenstatus, Tumorgrad, Histologie, Her2 Status oder Alter bei Diagnose. Trotz der starken Korrelation waren die GIRK1 Expressionswerte innerhalb der ER-positiven Patientinnen sehr variabel und Überlebensanalysen zeigten, dass ER-positive Patientinnen mit hoher GIRK1 Expression eine schlechtere Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit hatten als jene mit niedrigen GIRK1 Werten (HR=1.77 (1.04-3.02); p<0.05). Eine Multivariatanalyse zeigte außerdem, dass GIRK1 einen unabhängigen prognostischen Marker für ER-positive Patientinnen darstellt (HR=5.2 (1.3-21.8; p<0.05), interessanterweise auch unabhängig vom PAM50 Status. Weiters haben wir Protokolle für GIRK1 Immunhistochemie und RNA in-situ Hybridisierung (ISH) etabliert, wobei die ISH Methode robuster, sensitiver und spezifischer war und deshalb für die Analyse von ER-positive Patientinnenproben verwendet wurde. Die Ergebnisse dieses Validierungssets bestätigten die vorherigen Befunde und zeigten wiederum, dass ER-positive Patientinnen eine schlechtere krankheitsfreie Überlebenswahrscheinlichkeit (HR=3.1 (1.3-7.6) p<0.01) als auch Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit (HR=2.4 (1.2-4.8); p<0.05) hatten, wenn die GIRK1 Expression hoch war.
Wir schließen, dass in Zukunft GIRK1 als prognostischer Biomarker für ER-positiven Brustkrebs Verwendung finden könnte und liefern eine diagnostische Methode zum Nachweis von GIRK1 in FFPE Gewebe (RNA ISH). Zukünftige Studien werden die molekularen Mechanismen beleuchten, die zur Hochregulierung von GIRK1 in Brustkrebs führen und Einblicke in die darin involvierten Signalwege liefern. |
