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Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Regulierung der hepatischen Lipogenese des Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP)-1c durch die Fettsäuretriglyceridlipase (ATGL)  
 Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBP) sind eine Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums (ER) synthetisiert werden und die Lipogenese regulieren. Unter den SREBP-Isoformen (SREBP-1a, -1c und -2) aktiviert SREBP-1c bevorzugt die Transkription von Genen, die für die Synthese von Fettsäuren (FS) und Triglyceriden (TG) erforderlich sind. Im Gegensatz dazu wird beim Fasten die Lipogenese unterdrückt und die Hydrolyse der im Fettgewebe gespeicherten TGs aktiviert. Dadurch werden Glycerin und FS freigesetzt, die in verschiedene Gewebe transportiert werden, um Energie zu liefern (Lipolyse). Die Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) ist das Enzym, das den ersten und limitierenden Schritt der Lipolyse in Lipidtröpfchen (LD) katalysiert. Darüber hinaus hat ATGL eine Affinität zur Hydrolyse ungesättigter Fettsäuren (uFAs), die proteolytische Aktivierung von SREBP-1c in vitro regulieren. Daher gehen wir davon aus, dass die aus der ATGL-Lipolyse gewonnenen FAs die SREBP-1c-Regulation in der Leber beeinflussen können, indem sie die proteolytische Aktivierung von SREBP-1c während des Fastens hemmen. Um unsere Hypothese zu testen, analysierten wir die hepatische SREBP-1c-Regulation in fettspezifischen ATGL-Knockout-Mäusen (AAKO) oder leberspezifischen ATGL-Knockout-Mäusen (ALKO).

Unsere Ergebnisse zeigten, dass Mäuse mit selektiver ATGL-Deletion im Fettgewebe oder in der Leber nach Fasten und darauf folgender Aufnahme einer kohlenhydratreichen Diät (HCD) eine vorübergehende Hochregulierung von SREBP-1c in der Leber aufwiesen. Darüber hinaus wiesen AAKO-Mäuse während des Fastens signifikant weniger ungesättigte, nicht veresterte Fettsäuren (uNEFAs) im Plasma und in der Leber auf. Weiters entwickelten wir einen adenoviralen Flag-SREBP-1c-Spaltungsreportervektor, der zeigte, dass die hepatische SREBP-1c-Aktivierung in AAKO-Mäusen während des Fastens verstärkt ist. Interessanterweise kehrte die exogene Zufuhr von albumingebundenen uFAs während des Fastens diesen Effekt um. Zur Unterstützung dieser Ergebnisse zeigten mit dem Flag-SREBP-1c-Reporter transfizierte HepG2-Zellen, dass die Behandlung mit uFAs die hepatische SREBP-1c-Aktivierung signifikant herunterregulierte. Im Gegensatz dazu zeigte die Behandlung mit gesättigten Fettsäuren (sFA) keinen Effekt. Schließlich wurde in mit uFAs behandelten primären Hepatozyten der Transport des SREBP-Spaltungsaktivierungsproteins (SCAP) vom ER zum Golgi-Apparat gehemmt, was einen kritischer Schritt bei der proteolytischen Aktivierung von SREBP darstellt.  
 Fettsäuren Cholesterin Lipolyse Lipogenese ATGL SREBP  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Pena de la Sancha, Paola Patricia
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Höfler, Gerald; Univ.-Prof. Dr.med.univ.
  Kratky, Dagmar; Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Taschler, Ulrike; Mag. Dr.rer.nat.
  Haemmerle, Guenter; Assoc. Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.
  Zimmermann, Robert; Assoz. Prof. Mag. Dr.rer.nat.