Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Neuroprotektive Effekte von Astaxanthin in präklinischen Modellen der Alzheimer-Krankheit

Kurzfassung

KURZFASSUNG

Hintergrund: Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine multifaktorielle degenerative Erkrankung des Gehirns, die vermutlich durch die Fehlfaltung der Amyloid-Beta- (Aβ) und Tau-Proteine verursacht wird. Es wird angenommen, dass die Aggregation und Fehlfaltung der Aβ und Tau-Proteine durch posttranslationale Modifikationsprozesse wie Phosphorylierung, Trunkierung, Racemisierung, Isomerisierung und Pyroglutamylierung entstehen. Defekte Degradation und Clearance von fehlgefaltetem Aβ sowie Entzündungen an sich sind entscheidende Faktoren in der Pathologie von Alzheimer. Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist ursächlich für die Anhäufung von Aβ im Gehirn und tritt schon früh in der Pathophysiologie von Alzheimer auf. In jüngster Zeit ist eine Fülle von Beweisen aufgetaucht, die Stoffwechselstörungen wie Adipositas, Typ-2-Diabetes (T2D) und Dyslipidämie mit der Pathophysiologie von Alzheimer in Verbindung bringen. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Hinzufügung eines weiteren Risikofaktors (T2D) neben der Pyroglutamylierung (hQC) von Amyloid-Beta eine schwerwiegendere Alzheimer-Pathologie verursachen könnte und dass eine Astaxanthin (ASX)-Supplementierung neuroprotektive Wirkungen haben und dazu beitragen könnte, die mit Alzheimer verbundenen pathophysiologischen Manifestationen zu verbessern.

Angesprochene Fragen: Um unsere Hypothese in vitro zu testen, untersuchten wir die Aβ-Clearance-Fähigkeit von ASX in Gegenwart von exogenem Aβ unter Verwendung von primären Schweine-Hirnkapillarendothelzellen (pBCECs) und seine entzündungshemmenden Potenziale in LPS-stimulierten organotypischen Hippocampus-Scheibenkulturen (OHSC). Zur weiteren Validierung in vivo verwendeten wir männliche und weibliche transgene AD-Mäuse, APPxhQC, die menschliches APP751 mit der schwedischen und der Londoner Mutation und menschliches Glutaminylcyclase (hQC)-Enzym exprimieren, sowie ihre nicht-transgenen (NTG) Wurfgeschwister. Die Mäuse in den Kontrollgruppen wurden mit 10% kJ Fett und 7% Saccharose gefüttert. Die Diabetikergruppen erhielten eine fettreiche Diät (HFD) mit 95 % (60 KJ% Fett) + 5 % Maltodextrin-Placebo-Diät mit 3 Dosen 40 mg/kg Streptozocin-Injektion, während die Interventionsgruppen 13 Wochen lang HFD mit 95 % (60 KJ% Fett) + 5 % NOVASTA zusammen mit 3 Dosen 40 mg/kg Streptozocin-Injektion erhielten, beginnend im Alter von 11-12 Monaten. Wir untersuchten die Auswirkungen von T2D auf die glykämischen Indizes, den Aβ-Stoffwechsel, die kognitive Funktion und die Nährstoffsensorik (Autophagie, Insulin, MAPKinase und mTORC1-Signalisierung). Gene, die an der Lipidbiogenese beteiligt sind und Marker der Nährstoffsensorwege, wurden auf Protein- und mRNA-Ebene analysiert. Die Ausprägung von Lipid- und Leberfunktionsparametern wurde mit ELISA-basierten Assays bewertet. Die Ablagerung von löslichen und unlöslichen Amyloid-beta-Isoformen im Gehirn wurde mit ELISA, MSD-basierten Assays und histologischen Färbungen bestimmt. Die vom Hippocampus abhängige kognitive Beeinträchtigung wurde anhand des Morris-Wasserlabyrinths (MWM) bewertet.

Ergebnisse: ASX erhöht die Clearance von fehlgefaltetem Protein, fördert die Autophagie und verändert den Aβ-Verarbeitungsweg in vitro. T2D führte zu einer progressiven Verschiebung von löslichen zu unlöslichen Aβ-Pools in männlichen APPxhQC-Mäusen. Die erhöhte Ablagerung von löslichem und unlöslichem pGlu-3 Aβ42 war bei weiblichen APPxhQC-Mäusen stärker ausgeprägt. T2D beeinträchtigte die Gedächtnisfunktion in APPxhQC diabetischen weiblichen und männlichen NTG-Mäusen. Der T2D-Phänotyp war bei diabetischen weiblichen NTG-Mäusen stärker ausgeprägt. ASX-Supplementierung reduzierte die Aβ-Ablagerung und könnte ein hQC-Inhibitor sein. ASX-Supplementierung verbesserte T2D-induzierte Gedächtnisstörungen in männlichen diabetischen NTG-Mäusen möglicherweise durch die Verbesserung der Wildtyp-Aß-Clearance und Abbau über Autophagie und Verbesserung der Nährstoff-Signalwege (Autophagie, Insulin und entzündliche Signalwege) in Gehirn und Leber.

Schlussfolgerung: Wir haben das Potenzial von ASX bei der Bewältigung der mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Probleme der Blut-Hirn-Schranke und der Entzündung in vitro nachgewiesen. Darüber hinaus zeigten wir, dass T2D ein zusätzliches Risiko für die AD-Pathophysiologie darstellt und zu kognitiven Beeinträchtigungen durch metabolische Dysfunktion führen könnte. Darüber hinaus beeinflusst T2D den Aβ-Stoffwechsel und die kognitiven Fähigkeiten, wobei Geschlecht und Genotyp eine unterschiedliche Rolle spielen. ASX könnte hQC hemmen, aber eine Supplementierung allein ist bei Vorhandensein von Komorbiditäten und bei AD im Spätstadium nicht wirksam.

Schlagwörter

Alzheimer-Krankheit, Amyloid beta, Blut-Hirn-Schranke, Entzündung, Typ-2-Diabetes, Astaxanthin

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2023

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