| Die Veränderung des Stoffwechsels von Krebszellen ist eines der Charakteristika der bösartigen Zelltransformation. Schnell wachsende Krebszellen betreiben in hohem Ausmaß de novo Lipogense. Die Rolle des Schrittmacher Enzyms der Lipolyse, Adipozyten-Triglycerid-Lipase (ATGL), in der Krebsentstehung und dem Fortschreiten der Erkrankung ist jedoch noch nicht ausreichend bekannt. Unsere Forschungsgruppe hat herausgefunden, dass ATGL Knockout Mäuse (AKO/cTg) Adenokarzinome der Lunge entwickeln. Eine genauere Charakterisierung der Lunge zeigte nun, dass AKO/cTg Mäuse eine verminderte Lungenfunktion sowie eine massive Fettansammlung, vor allem in den Bronchialepithelzellen den sogenannten Club-Zellen, aufweisen. Weiters konnten wir zeigen, dass ATGL nicht nur Triglycerid-Lipase-Funktion besitzt, sondern auch Retinylester-Hydrolase-Aktivität, wodurch der Vitamin A-Stoffwechsel in der Lunge beeinflusst wird. Club-Zellen von AKO/cTg Mäusen sind nicht in der Lage, das am meisten sekretierte Protein der Lunge, auch Club-Zell sekrektorisches Protein (CCSP) genannt, zu produzieren. Weiters besitzen sie nicht nur signifikant weniger sekretorische Vesikel, in welchen CCSP gelagert wird, sondern auch eine geringere Zahl an Mitochondrien. Dies weist auf ein energetisches Ungleichgewicht hin. Zusätzlich zeigte eine RNA Expressionsanalyse, dass der Peroxisom Proliferator Aktivierter-Rezeptor (PPAR) Signalweg dereguliert ist und die mitochondriale Atmung von AKO/cTg Club-Zellen signifikant reduziert ist.
Die Funktionalität von Club-Zellen in vivo kann durch eine Behandlung mit dem Toxin Naphthalen (NA) ermittelt werden. Es stellte sich heraus, dass Club-Zellen von AKO/cTg Mäusen sensibler gegenüber der NA-Behandlung sind und auch nicht vollständig regenerieren. Darüber hinaus zeigte sich, dass es zu einer Aktivierung des pro-onkogenen, inflammatorischen STAT-3 Signalweges kommt, welcher möglicherweise zur Entstehung von neoplastischen Läsionen beiträgt. Interessanterweise konnte die Regulierung des Vitamin A-Stoffwechsels durch die Gabe von all-trans-Retinsäure (ATRA), die Regenerationsfähigkeit von AKO/cTg Club-Zellen wieder herstellen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Lipidakkumulation und/oder das energetische Ungleichgewicht die protektive Funktion von Club-Zellen negativ beeinflusst. Dies könnte zu einer Aktivierung von inflammatorischen/regenerativen Prozessen führen, die die Entstehung von bronchialen Neoplasien begünstigt.
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