Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Regulation des TCA Zyklus, der Atmung und des Redox Gleichgewichts durch das Gluconeogeneseenzym PCK2 in Lungenkrebszellen unter Nährstoffmangel

Kurzfassung

Tumorzellen sind infolge ihres hohen Verbrauchs und unzureichender Versorgung häufig mit wechselnden Nährstoffkonzentration und Mangel konfrontiert. Dadurch sind Anpassungen des Stoffwechsels erforderlich. Gluconeogenese, in großen Teilen die Umkehrung der Glykolyse, ist ein Stoffwechselweg der durch Mangel aktiviert wird. Das Hauptenzym, welches Gluconeogenese initiiert, ist das Enzym Phosphoenolpyruvate-Carboxykinase (PEPCK, PCK). Es ermöglicht die Verstoffwechselung von Oxalacetat, einem Tricarbonsäure (TCA) Zyklus (Krebszyklus) Zwischenprodukt zu Phosphoenolpyruvat. PCK2 (PEPCK-M). Die mitochondriale Isoform von PEPCK wird in Tumoren, unter anderem in Lungenkrebs, exprimiert. Die Expression ist vorteilhaft für das Tumorwachstum in diversen in vitro und in vivo Modellen und ermöglicht die Biosynthese von Gluconeogenesesprodukten in Krebszellen bei Glucosemangel.

In dieser Arbeit wird gezeigt, dass in zwei verschiedenen Lungenkrebs Zelllinien unter Glucose und Serummangel, PCK2 Hemmung zu erhöhtem Vorkommen und Umwandlung von TCA Zyklus Produkten führte. Dieser Effekt wurde durch PCK2 Re-expression aufgehoben. Glucose- und Serummangel induzierten mitochondriale Atmung welche zusätzlich durch PCK2 Hemmung erhöht war. Mitochondriale Atmung induziert oxidativen Stress. PCK2 beeinflusste das Vorkommen von Superoxid und H2O2 nicht, jedoch war Glutathionoxidation durch PCK2 Hemmung vermehrt. Außerdem führte PCK2 Hemmung zu verschlechterter Kolonienbildung bei Behandlung mit Nährstoffmangelmedium, dem konnte durch die Zugabe von Antioxidantien entgegengewirkt werden. Diese Ergebnisse konnten durch die Zugabe des TCA Zyklus Zwischenprodukts Dimethylmalate reproduziert werden und konnten somit mit der durch Hemmung von PCK2 hervorgerufenen Aktivitätssteigerung des TCA Zyklus verknüpft werden.

Zusammenfassend, limitiert die kataplerotische Aktivität von PCK2 bei Glucose- und Serummangel die mitochondriale Atmung und hält das Glutathion Redox Equilibrium aufrecht. In dieser Arbeit wird die Rolle der Gluconeogenese in der Anpassung von Tumorzellen an Nährstoffmangel erforscht und es wird gezeigt, dass PCK2 Expression durch Atmung induzierten oxidativen Stress limitiert.

Schlagwörter

Tumormetabolismus, Gluconeogenese, Metabolische Flexibilität, Mitochondrial Respiration, Redox Gleichgewicht

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2022

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