Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Epigenetische Spuren in zellfreier DNA

Kurzfassung

Veränderte epigenetische Regulierungen in Genomen von Krebszellen sind ein wichtiger Mechanismus in der Entstehung von Tumorerkrankungen. Allerdings gibt es derzeit kaum
Möglichkeiten diese Änderungen mit minimal-invasiven Methoden in soliden Geweben zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wurde evaluiert, ob sich veränderte epigenetische Regulationsmechanismen über die Analyse zellfreier DNA, insbesondere der Position von Nukleosomen, ableiten lassen. Bestimmte Abschnitte der zellfreien DNA sind durch die Bindung an Histonen vor einem enzymatischen Abbau geschützt und spiegeln deshalb die Lokalisation von Nukleosomen wider. Dadurch sollten Veränderungen der Nukleosomsynchronisierung durch verschiedene biologische Prozesse über nicht-zufällige Verteilung von Fragment durch Sequenzierung der gesamten zellfreien DNA möglich sein. In Proben von metastasierten Patienten konnten sowohl Patienten-, sowie Tumor-spezifische Änderungen detektiert werden. Vor allem Änderungenen der Nukleosomenstruktur durch verändertes Bindungsverhalten von Transkriptionsfaktoren zeigen ein großes Potential veränderte biologische Prozesse des Primärtumors nicht-invasiv zu analysieren. Speziell die Transkriptionsfaktoren AR, HOXB13 und NKX3-1 erlauben die Klassifizierung von Untergruppen bei Prostatakarzinomen. Außerdem konnten neue Transkriptionsfaktoren, die in der
Entstehung von Dickdarmkrebs eine Rolle spielen, identifiziert werden. In einer weiteren Kohorte aus Proben von Kolonkarzinompatienten in frühen Stadien konnte ein Klassifikationsalgorithmus basierend auf Transkriptionsfaktormustern erstellt werden, der Karzinompatienten auch schon in frühen Stadien erkennt. Zusätzlich wurde ukleosomensynchronisierung auch für andere epigenetische Mechanismen untersucht, wobei die einzelnen Signale schwächer sind, was die genaue Erfassung von veränderten Aktivitäten erschwert. Die vorliegenden Analysen um epigenetische Mechanismen in Tumorpatienten nicht-invasiv zu messen, könnte einen großen Teil des Tumorgenoms auch außerhalb codierender Bereiche für klinische Analysen zugänglich machen.

Schlagwörter

cfDNA; Sequenzierung; zellfreie DNA; Transkriptionsfaktoren, Epigenetik;

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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