Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Rolle der Beziehungen zwischen genetischem Hintergrund, Ernährung und Darmflora bei der Anfälligkeit für Lebersteatose

Kurzfassung

Die nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) umfassen die einfache Steatose bis hin zu einer progressiveren Steatose. Die Darmflora ist an der Energiegewinnung im Darm beteiligt, wobei sie eine zunehmende Rolle in der Pathogenese von Fettleibigkeit und NAFLD spielt. Daher ist die Darmflora ein mögliches therapeutisches Ziel bei der Behandlung von NAFLD.
NAFLD resultiert aus Wechselwirkungen zwischen Gen- und Umweltfaktoren, einschließlich der Darmflora. Um das zu untersuchen, entschieden wir uns für zwei häufig verwendete Inzuchtstämme von Mäusen, NAFLD-anfällige C57B1/6J- und resistente A/J-Mäuse, sowie vier Kreuzungslinien. Diese abgeleiteten Stämme enthalten ein spezifisches Chromosom der A/J-Linie im genetischen Hintergrund von C57B1/6J und werden als Chromosomen-substituierte Stämme (CSS) bezeichnet. Im ersten Teil dieses Projekts zeigten die Analyse der metabolischen Parameter und der Darmflora in den Gründerstämmen sowie der ausgewählten CSS-Stämme Wechselwirkungen zwischen Ernährung, Leberphänotyp und metabolischen Parametern auf. Die Mikrobiomzusammensetzung unterschied sich zwischen CSS und den Gründerstämmen, obwohl alle CSS den genetischen Hintergrund von C57Bl/6J hatten. Außerdem fanden wir auch Verrucomicrobiaceae in A/J und in allen CSS, die ein Chromosom von A/J enthielten, unabhängig von ihrem Leberphänotyp. Wir konnten keinen starken Zusammenhang zwischen Mikrobiom und metabolischen Parametern bezüglich des Schweregrades der Steatose in diesen CSS beobachten. Basierend auf diesen Ergebnissen ziehen wir den Schluss, dass für die Kontrolle des Krankheitsphänotyps der genetische Effekt stärker ist als der Einfluss von Diät oder Mikrobiom.
Im zweiten Teil beobachteten wir, dass eine achtwöchige Behandlung von Mäusen mit fettreicher Ernährung in Verbindung mit einem gestörten Mikrobiom eine ausgeprägte Lebersteatose auslöste. Interessanterweise reichten bereits 7 Tage Standardfutter aus, um die Leber wieder in einen normalen Zustand zu bringen, und das Mikrobiom zu einem nahezu ursprünglichen Muster zurückkehrte. Das Vorkommen einiger Bakterien war bei einer Ernährungsumstellung von fettreich auf normal reversibel. Fettreiche Ernährung verursachte eine Steatose in der Leber, die mit den Veränderungen des Darmmikrobioms korrelierte. Das legt nahe, dass Änderungen in der Darmflora zu den metabolischen Auswirkungen fettreicher Ernährung beitragen und dass die Wiederherstellung der normalen Darmflora zu einer Verbesserung des Leberphänotyps führen kann.
Im dritten Teil beobachteten wir, dass A/J- und C57Bl/6J-Mäuse eine unterschiedliche Mikrobiomstruktur und -zusammensetzung aufweisen. Außerdem zeigte sich, dass bei einigen Stoffwechselparametern sowie einigen Bakterienarten, A/J und C57Bl/6J unterschiedlich auf die Behandlung mit fettreicher Ernährung und Antibiotika reagieren. Wir führten einen fäkalen Mikrobiotaaustausch zwischen A/J- und C57B1/6J-Mäusestämmen durch. Dabei wurde die Spenderdarmflora aus einem anderen Stamm zugeführt, etabliert und dadurch die Darmflora der Empfänger verändert. Dies legt nahe, dass der genetische Einfluss auf den Leberphänotyp stärker ist als der des Darmmikrobioms.
Wir fanden sowohl in CSS als auch in ihren Gründerstämmen C57B1/6J und A/J unterschiedliche Mikrobiomzusammensetzungen in genetisch unterschiedlichen Mäusen mit unterschiedlicher Anfälligkeit für Steatose. Außerdem beobachteten wir, dass fettreiche Ernährung die Darmflora verändert und Steatose auslöst sowie dass die Umstellung der Ernährung von fettreich auf normal in nur 7 Tagen sowohl die Steatose als auch die Zusammensetzung der Darmflora umkehren kann. Daraus schließen wir, dass Änderungen im Mikrobiom zu Ernährungseffekten beitragen können. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Mikrobiom, Genetik und Ernährung auf verschiedenen Ebenen miteinander interagieren und so die Entwicklung oder Verschlechterung von NAFLD beeinflussen.

Schlagwörter

Nichtalkoholische Fettlebererkrankungen (NAFLD); Darmmikrobiom; Fettreicher Ernährung ; Genetischer Hintergrund

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2024

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