| Ein veränderter Zellstoffwechsel ist eines der Kennzeichen von Tumorzellen und rückt immer mehr in den Fokus der Therapie. Ein klares Verständnis der Unterschiede zwischen normalen und Krebszellen, ist der Schlüssel zum Erfolg bei der Nutzung metabolischer Ziele im Kampf gegen den Krebs. Anders als differenzierte Zellen, weisen Krebszellen kontinuierlich eine anabole Form des Stoffwechsels auf, einschließlich der Induktion von lipogenschen Enzymen. Von allen lipolytischen Enzymen wurde bisher ausschließlich Monoglyceridlipase (MGL) eindeutig mit humanem Krebs in Verbindung gebracht. Hier berichten wir über eine neuartige Tumorsuppressorfunktion des in der Trigliycerid-Hydrolyse-Kaskade relevanten Enzyms, adipose Triglycerid-Lipase (ATGL).
ATGL mRNA und ATGL Proteinspiegel sind in mehreren humanen malignen Tumoren, verglichen mit den entsprechenden normalen Geweben, deutlich herabgesenkt. Eine reduzierte ATGL mRNA-Expression korreliert mit einer sinkenden Gesamtüberlebenszeit von Patienten bei mindestens vier Arten von Malignitäten. Der Verlust des ATGL-Protein in Fällen von Bauchspeicheldrüsenkrebs ereignet sich in einem frühen Stadium der Tumorgenese und lässt darauf schließen, dass sich dadurch ein selektiver Vorteil für die Tumorzelle ergibt. Diese Hypothese stützt sich auf Untersuchungsergebnisse, die zeigen, dass der Verlust von ATGL das Tumorwachstum und die Progression in Mausmodellen fördert.
Tumorzellen in denen ATGL fehlt, weisen eine höhere Proliferationsrate in vitro und in vivo auf, sowie eine verstärkte Fähigkeit in umgebendes Gewebe einzudringen und sich auszubreiten. Es ist möglich, dass ATGL, als ein entscheidendes Enzym im Fettkatabolismus, anabole Vorgänge, die die Zellproliferation beeinflussen – zumindest zum Teil – reguliert und kontrolliert. Die Tumorzellenerkennung durch das Immunsystem des Wirts ist durch das Fehlen von ATGL stark beeinträchtigt wodurch sich neben dem Wachstumsvorteil noch ein weiterer Nutzen für das Überleben der Zellen in immun-kompetenten C57BL6 Mäusen verglichen mit immungeschwächten Mäusen ergibt. Der Verlust von ATGL führt nicht nur zu Wachstums- und Überlebensvorteilen für Tumorzellen, sondern löst auch spontane bronchoepitheliale Neoplasien und Tumore in Lungen von C57BL6 Mäusen aus. Das zeigt, dass ATGL möglicherweise eine Rolle in der Kontrolle und der Tumorinitiierung und –entwicklung zuteil wird. Da das humane ATGL-Gen, das sich in der Tumor-Suppressor-Region 11p15.5 befindet, eine hohe Frequenz von Gen-Kopienzahlverluste in mehreren Krebsarten aufweist, könnte der Verlust des humanen ATGL-Gens einen Einfluss auf die Entwicklung von menschlichen Krebserkrankungen ausüben, die mit einer Veränderung in der 11p15.5 chromosomalen Region einhergehen. Die Beeinträchtigung der antitumoralen Immunantwort durch das Fehlen von ATGL verweist auf eine einzigartige mechanistische Verbindung zwischen dem zellulären Katabolismus-Vorgang und der adaptiven Immunantwort auf Tumore.
Zusätzlich zu der bereits bekannten Rolle von MGL in der Entwicklung und Progression von Krebs, zeigen wir, dass die Deregulierung des ATGL ebenso eine Rolle in der Tumorgenese spielt. Unsere Ergebnisse identifizieren eine neuartige Diskrepanz im Fettstoffwechsel von normalen und Krebszellen und deuten darauf hin, dass das wichtigste Enzym in der TG Lipolyse, ATGL eine wichtige Funktion in der Kontrolle von Tumorentwicklung, -wachstum und –aggressivität innehat. Diese Studie etabliert eine Tumorsuppressorfunktion von ATGL und trägt zu einem besseren Verständnis des Krebsstoffwechsels bei. |
