Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Die Rolle der Lipoprotein-Homeostase für das Tumorwachstum

Kurzfassung

Übergewicht ist eines der häufigsten Gesundheitsprobleme weltweit. Neuere Erkenntnisse zeigen bei Fettleibigkeit ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer breiten Palette bösartiger Tumoren, einschließlich maligner Lymphomen. Insbesondere kann die Krebs-assoziierten Kachexie den Fettstoffwechsel stark beeinflussen. Eine eventuell vorhandene bidirektionale Kausalität zwischen der Tumorentstehung und dem Lipid-Stoffwechsel der Patienten ist weitgehend unerforscht.
Wir verwendeten Bcr/Abl transformierte B-Zellen (TPBC), um die Auswirkungen und die zugrunde liegenden Mechanismen der Entstehung von aggressiven Lymphom auf die systemischen Lipidmobilisation und den Lipid-Umsatz zu bestimmen. Zwei lipidsenkende Strategien, der Lipidsenker Fenofibrat und Mausmodelle mit defizienter VLDL Produktion wurden verwendet, um zu untersuchen, ob die Einschränkung der exogenen Lipidzufuhr das Tumorwachstum beeinflussen kann.
Das Tumorwachstum korrelierte signifikant mit dem Verlust des weißen Fettgewebe (WAT) in Mäusen. Die Tumorentwicklung verursachte eine Lipidakkumulation in der Leber, bedingt durch eine erhöhte hepatische Fettsäure (FA) Aufnahme und eine beeinträchtigt FA Oxidation. Metabolische Untersuchungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigte eine beschleunigte Synthese des freien Cholesterins [3H]-acetat und eine Veresterung von [3H]-oleat zu Cholesterylester (CE) und Triglycerid (TG) in primären Hepatozyten von Tumor-tragenden Mäusen (Tu), was zu einer erhöhten Sekretion von TG in das Kulturmedium führte. Die hepatische VLDL Produktionsrate in Tu-tragenden Mäusen war Vergleich zu nicht-Tumor-tragenden (Non-Tu) Kontrollen erhöht. In Verbindung mit einer gestörte Clearance von TG Lipoproteinen aus dem Blutkreislauf, die durch Fett-Toleranz Tests und die Bestimmung der TG Hydrolase Aktivitäten untersucht wurde, führte eine verstärkte VLDL Produktion zu einer Hypertriglyceridämie in Tu-Mäusen. Darüber hinaus wurde eine verringerte Menge von hepatischen LDLR Protein und eine erhöhte Konzentrationen von Plasma PCSK9 in der Tu-Gruppe beobachtet, was zum Auftreten von Hypercholesterinämie führte.
Die Tumor-fördernde Funktion von sehr niedrigem/ Low- Density Lipoprotein (VLDL/LDL) Spiegeln auf das Zellwachstum wurde in vitro bestätigt. Die Proliferation von TPBC war in Lipoprotein-Mangelserum (LPDS) stark reduziert. Es zeigte sich eine Induktion der Apoptose. Hingegen führte eine Supplementierung von VLDL/LDL-Cholesterin oder, in geringerem Maße, von HDL zu einer Unterdrückung der beschriebenen Phänomene.
Weitere Evidenz ergibt sich aus den Ergebnissen der lipidsenkenden Strategien. Beide Lipidsenker, Fenofibrat und Ces3/TGH-Mangel, verhinderten die tumorinduzierte Hyperlipidämie bei Mäusen und unterdrückten das Tumorwachstum. Fenofibrat stimulierte die FFA-Aufnahme in der Leber und stellte die FA Oxidationskapazität der Leber wieder her. Dadurch wurde die Clearance der Lipide, die aus WAT freigesetzt wurden, beschleunigt. Der Schutz vor gesteigertem Tumorwachstum in Ces3/Tgh-/- Mäusen kann durch die Inhibierung des tumorinduzierten und PCSK9-vermittelten Abbaus des Leber-LDL-Rezeptors und durch eine Abnahme des LDL-Umsatzes erklärt werden. Interessanterweise zeigte sich keine derartige Wirkung in Pemt-/- Mäusen, sodass es auch zu keiner Unterdrückung des Tumorwachstums kam.
Unsere Daten zeigen, dass die TPBC tumorinduzierte Hyperlipidämie in Form einer Rückkopplungsschleife das Tumorwachstum durch Bereitstellung von pro-tumorigenem LDL-Cholesterin teilweise unterstützt. Die Auswirkungen von Fenofibrat auf den Fettstoffwechsel der Leber und die dadurch bedingte Senkung der Serumlipide, sowie der Schutz des Leber-LDLR vor PCSK9-induziertem Abbau in Ces3/Tgh-/- Mäuse, sind beide in der Lage, das Wachstum von B-Zell-Lymphomen zu unterdrücken. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Behandlungsstrategie gegen maligne Tumore verwendet werden.

Schlagwörter

Lipoprotein, Tumorwachstum, Kachexie, PPAR

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2015

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