| Die Ansammlung von Lipiden in der Leber ist charakteristisch für nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen (NAFLD). Das Krankheitsbild von NAFLD kann sich von der Fettleber (Steatose) über die nicht-alkoholische Leberentzündung (Steatohepatitis), die Vernarbung des Lebergewebes (Fibrose) bis hin zum Endstadium der chronischen Lebererkrankungen, der Zirrhose, und zum Leberkrebs erstrecken. Fettleibigkeit gepaart mit Insulinresistenz führen zu einem erhöhten Transport von Fettsäuren aus dem Fettgewebe in die Leber und tragen so zur Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit bei.
Gallensäuren, bekannt für ihre Rolle in der Fettverdauung durch ihre Detergenzwirkung, sind potente Signalvermittler. Sie aktivieren den nukleären Gallensäure-Rezeptor Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und hemmen dadurch unter anderem ihre eigene Synthese sowie die Lipidsynthese. Ursodeoxycholsäure (UDCA), eine hydrophile sekundäre Gallensäure verbesserte die Insulinresistenz und die Steatose bei Mäusen. Nichtsdestotrotz sind bezüglich ihrer Wirkmechanismen bei NAFLD-PatientInnen noch zahlreiche Fragen offen. Daher untersuchten wir potentielle UDCA-Mechanismen und deren Einflüsse auf Stoffwechselvorgänge in adipösen NAFLD-PatientInnen.
Während die Versuchsgruppe für drei Wochen mit UDCA behandelt wurde, erhielt die Kontrollgruppe keine medikamentöse Therapie. Zur Analyse wurden den PatientInnen vor Beginn und nach Ende der Studie Blutproben abgenommen. Ebenso wurden Leber- und Fettbiopsien den PatientInnen beider Gruppen nach Ende der Studie entnommen. Die Alters- und Geschlechterverteilung wie auch der Body-Mass-Index waren ohne signifikante Unterschiede zwischen den PatientInnengruppen. Hinsichtlich der Leberhistologie zeigte sich eine Verschlechterung des Steatose- und NAFLD-Aktivitätsgrades unter UDCA. Im Gegensatz dazu verbesserte die Gabe von UDCA Serumleberwerte wie z.B. Aspartat-Aminotransferase und Gamma-Glutamyltransferase.
Die Daten zeigen, dass UDCA die Aktivierung des Gallensäurerezeptors FXR verringert, wodurch die Gallensäurebiosynthese angeregt wird, die auf das Cholesterin der Leber zurückgreift. Folglich wird die Cholesterinbiosynthese sowie die Cholesterinaufnahme aus der Zirkulation durch eine erhöhte LDL-Rezeptor-Expression stimuliert. Die erniedrigte FXR-Aktivität steigert in der Leber die Expression von Stearoyl-CoA-Desaturase (SCD), jenem Enzym, das die Synthese einfach-ungesättigter Fettsäuren wie z.B. der Ölsäure katalysiert. Dies resultiert in der vermehrten Bildung und Akkumulation von Triglyceriden.
Das Fettsäure-Profil des visceralen Fettgewebes zeigt unter UDCA eine Anreicherung der Ölsäure, die präferentiell in Triglyceriden gespeichert wird. Zudem verringert sich die Konzentration an freien Fettsäuren. Aus diesen Daten schließen wir, dass freie Fettsäuren vermehrt in Triglyceride eingelagert wurden.
Prinzipiell stellt die induzierte SCD-Aktivität in der Leber und im Fettgewebe einen möglichen Schutzmechanismus dar, der die Freisetzung und Zirkulation von potenziell toxischen Fettsäurespezies vermeiden könnte.
|
