| Die korrekte Faltung der Proteine spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase, während Fehlfaltungen (z.B. durch Modifikationen, Oxidation, etc.) zu verschiedenen Krankheiten führen können. Der Text beginnt mit einer Einführung in die Proteinfaltung und behandelt weiters die Zusammenhänge zwischen Proteinfehlfaltung und kardiovaskulären Komplikationen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, gefolgt von einem kurzen Einblick in verschiedene Modellorganismen. Die Methodik der ganzen Arbeit wird im Abschnitt „Material und Methoden" erläutert. Das Kapitel „Ergebnisse“ gliedert sich in zwei Teile: In einem Abschnitt werden wir zeigen, wie Hypochlorsäure (HOCl) zu programmiertem Zelltod in Saccharomyces cerevisiae führt. Dazu wurden verschiedene Deletionsmutanten getestet, wobei wir einen kex1p-abhängigen apoptotischen Mechanismus identifizieren konnten, der Ähnlichkeiten mit Säuger-spezifischen Oxidations-basierten Proteinmodifikationen aufweist. Wir fanden heraus, dass Deletion der Kex1p Protease zu einer Resistenz von Hefe gegenüber toxischen Konzentrationen von HOCl führt. Aufgrund von Experimenten mit Zellen, denen mitochondriale DNA fehlt, konnten wir beweisen, dass der Weg des HOCl-induzierten Zelltods über Mitochondrien führt. Wir vermuten, dass die durch kex1p glykosylierten Proteine anfälliger für Modifikationen durch die hochreaktive Hypochlorsäure sind, was letztlich in programmiertem Zelltod (PCD) endet. Weiters konnten wir zeigen, dass HOCl die Expression verschiedener Calciumkanäle, Zelltod-assoziierter Rezeptoren sowie Proteasen in HL-1 Kardiomyocyten verändern kann. In Abschnitt zwei werden wir diskutieren, wie Autophagie im Modellorganismus Drosophila melanogaster die Aggregation von α-Synuclein beeinflusst. Anhand eines etablierten Parkinson Modells werden wir zeigen, wie Supplementierung mit Spermidin Krankheits-relevante Symptome, wie z.B. Beeinträchtigungen der Bewegungsfähigkeit und Hypersensitivität gegenüber erhöhten Mengen an Mangan, sowie autophagische Prozesse direkt beeinflussen kann. Im dritten und letzten Teil zeigen wir mit Hilfe von Immunfärbungen des gesamten Gehirns einer Fliege, wie wichtige Aktive-Zone Proteine durch Spermidin-Behandlungen moduliert werden können. |
