Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Rolle der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase beim Bronchialkarzinom

Kurzfassung

In soliden Tumoren wie dem Bronchialkarzinom sind Areale mit Sauerstoff- und Nährstoffmangel, insbesonders Glucosemangel, häufig. Die Mechanismen der Anpassung der Tumorzellen an den chronischen Mangel an Glucose sind bisher kaum bekannt. Gluconeogenese, die Neubildung von Glucose aus kleinen Molekülen, ist ein Stoffwechselweg, der vor allem in normalen Leberzellen aktiv ist. Das Schlüsselenzym der Gluconeogenese ist die Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK). Obwohl die PEPCK potentiell wichtige Bestandteile für die Zellteilung und das Zellwachstum liefern kann, ist ihre Rolle für das Tumorwachstum völlig ungeklärt.

In dieser Studie konnten wir zeigen, dass PEPCK Aktivität in Lungenkrebszelllinien vorhanden ist, und dass die Expression der mitochondrialen Form des Enzyms (PCK2) sowie die PEPCK Aktivität unter Glucosemangel zunehmen. Weiters konnten wir zeigen, dass in Lungenkrebsproben operierter Patienten die PEPCK-Aktivität im Vergleich zu normaler Lunge signifikant erhöht ist. Um definitiv diesen neuen metabolischen Pathway in Lungenkrebszellen nachzuweisen, wurde stabil isotopmarkiertes Laktat (13C3-Laktat) angewandt und die Konversion zu 13C3-Phosphoenolpyruvat bestimmt. Unter Wachstumsbedingungen mit niedriger Glucose- und hoher Laktatkonzentration, wie sie typischerweise in soliden Tumoren zu finden sind, kam es zu einer Anreicherung von 13C3-Phosphoenolpyruvat. Damit gelang der Nachweis des Stoffwechselweges von Laktat zu Phosphoenolpyruvat über Pyruvatcarboxylase und PEPCK. Die Hemmung der PCK2 mittels 3-Mercaptopicolinat und siRNA führte zu einer signifikanten Zunahme der Glucosemangel-bedingten Apoptose in Lungenkrebszellen mit einer Mutation des Energiesensors LKB1 (lymphoma kinase B1). Weiters führte 3-Mercaptopicolinat zu einer Reduktion des Wachstums von Krebszell-Spheroiden. Die Studie liefert damit erstmals den Nachweis, dass zumindest bestimmte Abschnitte der Gluconeogenese ausgehend von Laktat in Lungenkrebszellen aktiv sind, und dass dies das Überleben der Zellen unter Glucosemangel begünstigt.

Schlagwörter

Tumor, Gluconeogenese, Glucosemangel, Metabolismus, Apoptose

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2014

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