Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Steuerung des Transkriptionsfaktors PU.1 in der Blutentwicklung: Einfluss von Chromatinstruktur und noncoding Transkription

Kurzfassung

Blutentwicklung wird über die Konzentration des Transkriptionsfaktors PU.1 gesteuert. Während der myeloischen Differenzierung muss die intrazelluläre PU.1 Konzentration ansteigen, andernfalls entsteht eine akute myeloische Leukämie (AML). Im Gegensatz dazu muss die Expression von PU.1 komplett gestoppt werden um T-Lymphozyten zu bilden. Die Mechanismen wie PU.1 abgeschaltet werden kann sind bislang unbekannt. In der vorliegenden Arbeit können wir zeigen, wie ausgewählte Transkriptionsfaktoren (Runx und, in einem positiven Vorwärtsregulationskreis, PU.1) die Chromatinstruktur des PU.1 Genlokus verändern und damit einen fundamentalen Einfluss auf die Funktion sowohl von normalen Blutstammzellen als auch leukämischen Stammzellen haben. Wir fanden heraus, das PU.1 ein Meisterregulator von Zellzyklusgenen in Stammzellen ist und dass eine verringerte Menge von PU.1 zu einer exzessiven Stammzellproliferation und konsekutiv zur Stammzellerschöpfung führt. Wir zeigen weiters, dass ein langes nicht-codierendes Antisense- Transkript von PU.1 (PU.1 AS) eine zentrale Rolle spielt um die PU.1 Expression abzudrehen. Wir vermuten außerdem, dass die 3-dimensionale Chromosomen-Architektur festlegt, ob PU.1 mRNA oder PU.1-AS transkribiert wird. Unsere Daten zeigen, dass Runx Transkriptions Faktoren einen direkten Einfluss auf die PU.1-AS Transkription haben. Runx Faktoren sind häufig verändert in verschiedenen Formen von Akuter Myeloischer Leukämie, wie in den Core Binding Factor (CBF) Leukämien t(8;21) und inv(16). PU.1 ist auch funktional defizient in diesen Leukämien. Wir zeigen, dass die Mutationen der CBF Leukämien einen Mechanismus ausnützen, der physiologisch für die T-Zell Reifung notwendig ist. CBF-Mutationen stellen eine höher geordnete Chromatinstruktur her, die die PU.1 AS Transkription ermöglicht und PU.1 mRNA abschaltet. Bisherige Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf Mechanismen, wie Transkriptionsfaktoren eingeschaltet werden, und PU.1 wurde diesbezüglich sehr gründlich untersucht. Hier untersuchen wir das genaue Gegenteil und vermuten, dass das Abschalten von PU.1 ein aktiver Prozess ist, der eine spezifische drei-dimensonale Chromosomenformation und ein langes nicht-codierendes Antisense-transkript benötigt.

Schlagwörter

Transkriptionsfaktor, Blutentwicklung, Chromatinstruktur, noncoding Transkription

Anzahl Seiten

115

Publikationsjahr

2016

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