| Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE) betrifft bis zu 45% der westlichen Bevölkerung mit einer Prävalenz bis zu 75% bei Patienten mit Diabetes und Adipositas. Unser Verständnis über die Pathogenese und die Mechanismen der Progression der NAFLE zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), die letztendlich zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie der Entwicklung einer Leberzirrhose und/oder eines hepatozellulären Karzinoms führen kann, ist bislang limitiert. Polymorphismen im PNPLA3 (Adiponutrin) Gen konnten als als wichtige genetische Faktoren in der Entwicklung der NAFLE und Progression zur NASH identifiziert werden.
Nachdem die “Adipose triglyceride lipase” (ATGL) als nächstes Homolog zu PNPLA3 eine der wichtigsten intrazellulären Lipasen im Abbau von Triglyzeriden darstellt, war das Ziel dieser Studie, die Rolle der ATGL in Mausmodellen für NAFLD und NASH zu untersuchen.
Im Folgenden präsentieren wir eine bislang noch unbekannte antiinflammatorische Rolle der “Adipose triglyceride lipase” (ATGL/PNPLA2) und zeigen, dass die ATGL durch Bereitstellung von Liganden (im speziellen 18:2n6) für die Aktivierung von PPARα eine Schüsselrolle in der Modulation der hepatischen Inflammation und Progression zur NASH einnimmt.
Durch Fütterung einer Methionin-Cholin-defizienten (MCD) Diät zur Induktion einer NASH bei ob/ob Mäusen konnten wir zeigen, dass eine vermehrte Aktivität der ATGL und der Hormon sensitive Lipase (HSL) für einen massiven Verlust von Fettgewebe gefolgt von Steatose und NASH verantwortlich ist.
Ein umfassendes lipidomisches Profil zeigte, dass die Fettsäure 18:2n6A, ein wichtiger PPARα Ligand, insbesondere im Serum und in der Leber von MCD-gefütterten ob/ob Mäusen erhöht war. MCD-gefütterte ATGL-knockout (ATGL-KO) Mäuse waren zum Teil vor dem Verlust von weißem Fettgewebe geschützt, wiesen jedoch ein abgeschwächtes PPARα Signal, eine ausgeprägte hepatische Steatose, Inflammation und geringgradige Fibrose auf. Wurden ATGL-KO Mäuse einer Endotoxin Belastung (Lipopolysaccharid (LPS), ein möglicher “second hit” in der Progression der NAFLE zur NASH) ausgesetzt, so wiesen diese aufgrund eines gestörten PPARα Signalwegs durch eine Verminderung der lipolytischen Produkte von ATGL als Aktivator für PPARα (im speziellen die Defizienz von 18:2n6 und dem herabgesetzten Fettsäure Transport zum Nukleus) eine noch ausgeprägtere hepatische Inflammation, eine gestörte Thermogenese sowie damit verbundene Inaktivität auf. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, bei denen die Hormon-sensitive Lipase (HSL) fehlte, einen relativ “gutartigen” Phänotyp der dem von Wildtyp Mäusen unter MCD Fütterung bzw. LPS Injektion ähnelte. Interessanterweise konnte durch eine Behandlung von MCD-gefütterten und LPS-injizierten ATGL-KO Mäusen mit dem PPARα Agonisten Fenofibrat ein Teil des PPARα Signalwegs wiederhergestellt werden, was wiederum mit einer verminderten hepatischen Inflammation einherging und daher unsere Schlussfolgerung dahingehend stärkt, dass die ATGL durch Modulation der PPARα Aktivität eine wichtige antiinflammatorische Rolle in der Progression der NASH zu spielen scheint.
Mithilfe unserer Daten konnte wir zeigen, dass die ATGL eine wichtige Rolle in Hinblick auf (i) die “Empfänglichkeit” für eine NAFLE durch Modulation der Lipolyse im Fettgewebe und (ii) die Progression zur NASH durch Modulation der PPARα Signalkaskade zu spielen scheint. Zukünftige Studien werden die Aufgabe haben zu prüfen, ob die ATGL als potentielles therapeutisches Ziel in der Lage ist, der Progression der NASH mitsamt aller ihrer Konsequenzen entgegenzuwirken. Abgesehen von den potentiellen Implikationen in Hinblick auf die NASH erweitern die vorliegenden Daten das Verständnis der Rolle der ATGL in der akuten und chronischen hepatischen Inflammation.
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