| Nephrobastome und colorectale Karzinome (CC) sind Tumorentitäten, die überwiegend bei Kindern bzw. Erwachsenen auftreten. Nephrobastome sind typische embryonale Neoplasien, die histologisch und ultrastrukturell die Nierenentwicklung rekapitulieren. CC sind eine der häufigsten krebsbezogenen Todesursachen weltweit, ihre Behandlung richtet sich nach einem klinikopathologischen „staging“ System. Wir untersuchten unterschiedliche Marker, um Nephrobastome und CC im Stadium 2 mit verschiedenen molekularen Techniken zu charakterisieren. SIX2 ist ein charakteristischer Marker, der Vorstufenzellen der Nierenentwicklung im foetalen Zustand erhält. Das Nierenblastem zeigte eine signifikant höhere Konzentration von SIX2 mRNA im Vergleich zu epithelialen Regionen verschiedener Nephrobastom-Subtypen, im Zellkern zeigte sich eine starke Expression. Die Untersuchung von SIX2 Aktivatoren zeigte, dass dieser Signaltransduktionsweg in den meisten Nephrobastomen aktiviert ist. In Zellen, die SIX2 überexprimieren konnte ein erhöhter Prozentsatz von Zellen in S-Phase und eine verstärkte zelluläre Migration festgestellt werden. miR-192, miR-215 und miR-194 die in der Niere vermehrt nachgewiesen werden, waren in allen Nephrobastom-Subtypen vermindert. Normales Nierenparenchym zeigte eine signifikant stärkere Expression von miR-192, miR-194, miR-215 und miR-200c im Vergleich zu nephrogenen Resten. Der Activin Rezeptor Typ 2B (ACVR2B), ein Mitglied der TGF-β pathway Familie, konnte als gemeinsames Target von miR-192, miR-215, miR-194, miR-141 und miR-200c in-silico identifiziert werden. Die Interaktion zwischen den miRNAs und ACVR2B konnte auch in einem in-vitro Assay nachgewiesen werden. Ein spezifisches Muster der mRNA und Protein Expression von ACVR2B konnte in Nephrobastomen nachgewiesen werden. Eine Array CGH Analyse zeigte eine Amplifikation von HOXC6 in Nephrobastomen und nephrogenen Resten. Die mRNA Expression von HOXC6 V1 und V2 war konkordant mit der HOXC6 Amplifikation. Überexpression von V1 und V2 in einer Nephroblastom-Zelllinie zeigte eine deutlich unterschiedliche Regulation der Targetgene von V1 und V2.
Unterschiedliche molekulare und immunhistochemische Marker wurden in einer kleinen Kohorte von Patienten mit Stage 2 CC analysiert. Mutationen im PIK3CA Exon 9 zeigten einen deutlichen Einfluss auf das krankheitsfreie Intervall. Zusammenfassend zeigte sich, dass SIX2, ein Regulator von ACVR2B in Abhängigkeit von miRNAs und HOXC6 V1 und V2, in Nephroblastomen ein wichtiger molekularer Marker in der Pathogenese zu sein scheint. Mutationen im PIK3CA Exon 9 sind ein wichtiger prognostischer Marker in Stage 2 CC.
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