| Chronisch biliäre Erkrankungen (Cholangiopathien) wie die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und die primär biliäre Zirrhose (PBC) sind chronisch cholestatische Lebererkrankungen mit begrenzten Therapieoptionen und können ohne wirksame Behandlung zu Leberversagen oder Lebertransplantation führen. Die derzeit verfügbare medikamentöse Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist bei PSC – im Gegensatz zu PBC, wo zwei Drittel der PatientInnen ansprechen – nicht effektiv und ist in erhöhter Dosierung sogar mit negativen Effekten behaftet. Es besteht daher ein großes Interesse an der Entwicklung neuer effizienterer Medikamente zur Behandlung chronischer Cholangiopathien, insbesondere der PSC. Da Cholestase mit Entzündung, Fibrose sowie erhöhter systemischer und intrahepatischer Gallensäurekonzentration in der Leber assoziiert ist, kann die pharmakologische Hemmung der Gallenwegsentzündung sowie medikamentöse Aufrechterhaltung der Gallensäurenhomöostase in der Behandlung der sklerosierender Cholangitis von Nutzen sein. Daher war das übergeordnete Ziel dieser Arbeit zu erforschen, ob die Aktivierung von PPAR und der Gallensäuren-Rezeptoren FXR und TGR5 eine entscheidende Rolle in der Pathogenese und der Behandlung von sklerosierenden Cholangitis spielen kann.
Im ersten Teil dieser Thesis wurde die Hypothese aufgestellt, dass der natürlicher PPAR Agonist Curcumin durch Hemmung der aktivierten Cholangiozyten als auch pro-fibrogenen Zellen eine therapeutische Wirkung in einem Tiermodell (Mdr2-/- Mausmodell) der sklerosierenden Cholangitis könnte. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Curcumin wichtige zelluläre Vorgänge bei biliären Erkrankungen beeinflusst: entzündungsbedingte Veränderungen von Cholangiozyten (durch PPAR Aktivierung) sowie die Aktivierung der portalen Myofibroblasten, als einer Zellpopulationen mit zentraler Rolle in der biliären Fibrose (durch Hemmung der ERK1/2 Signaltransduktionswegs), was zur Hemmung der portaler Entzündung und Leberfibrose führt.
Im zweiten Teil dieser Thesis stellten wir die Hypothese auf, dass die FXR Aktivierung über eine Reduktion der intrahepatischen potentiell toxischen Gallensäurenkonzentration und/oder direkte entzündungshemmende Wirkung in den Hepatozyten, Makrophagen und Cholangiozyten Leberschäden bei der sklerosierender Cholangitis verringern kann. Darüber hinaus könnte die Aktivierung von TGR5 durch cAMP-vermittelte Stimulation des Gallenflusses unf biliärer Bicarbonatsekretion sowire über direkte entzündungshemmende Wirkung in den Kupffer Zellen und Cholangiozyten eine therapeutische Wirkung haben. Therapeutische Mechanismen von selektiven FXR- und TGR5-Agonisten sowie eines dualen FXR/TGR5-Agonisten wurden im Mdr2-/- Modell der sklerosierender Cholangitis untersucht. Lediglich der duale FXR/TGR5-Agonist zeigte eine therapeutische Wirkung auf die Leberschädigung durch die Induktion der wichtigsten hepatoprotektiven Mechanismen: FXR-vermittelten Stimulation der Bicarbonat-reichen Gallensekretion (durch Induktion des hepatozellulären Carboanhydrase 14), bei deutlicher Senkung der biliären Gallensäurensekretion (durch Hemmung der endogenen Gallensaureproduktion). Erstmals wurde anhand dieser Ergebnisse die FXR-abhängige Stimulation der Bicarbonat-Sekretion als wichtiger Schutzmechanismus gegenüber der Gallensäurentoxizität im Gallengang gezeigt.
Zusammen, zeigen die im die Rahmen dieser Thesis beschriebene Ergebnisse neue zelluläre und molekulare Ziele für die Behandlung von sklerosierenden Cholangitis. Die Beeinflussung der selektiven und spezifischen Signalübertragungswege in verschiedenen Zellpopulationen der Leber könnte wichtige Implikationen für die Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen wie der sklerosierende Cholangitis darstellen.
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