| Hauptmerkmal der nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die Akkumulierung von Lipiden in der Leber (Steatose). Steatose kann sich zu Steatohepatitis (NASH), Fibrose, Cirrhose und Krebs entwickeln. Im Vergleich zu Fettgewebe haben andere Organe, etwa die Leber eine limitierte Lipid-Aufnahmefähigkeit. Ist diese Kapazität erschöpft führt der Lipidüberschuss zu Zellschädigungen die unter dem Begriff Lipotoxizität zusammengefasst werden. Lipasen und Gallensäuren (GS) sind wichtige Regulatoren im hepatischen Lipidmetabolismus. Ziel dieser Studie war es die Rolle dieser beiden Faktoren in der Pathogenese der hepatischen Lipotoxizität und der Progression der NAFLD/NASH zu identifizieren.
Teil 1 befasst sich mit der Rolle der ATGL in hepatischer Lipotoxizität. Es wurde gezeigt, daß freie gesättigte Fettsäuren (FS) ER Stress induzieren, der auch in Steatose-Mausmodellen und NAFLD Patienten vorhanden ist. ER Stress könnte somit ein wichtiger Faktor in der Entwicklung der NAFLD sein. Da ATGL die limitierende Lipase im Abbau von Triglyceriden ist stellten wir die Hypothese auf, daß das Fehlen von ATGL und die einhergehende Verminderung der vorhandenen FS, zu einer erniedrigten Anfälligkeit für hepatischen ER Stress führt. ATGL KO Mäuse wurden mit Tunicamycin (TM), (ER stress Auslöser), injiziert. TM behandelte ATGL KO Mäuse entwickelten im Vergleich zu WT Mäusen keinen ER Stress. Grund dafür ist der Unterschied in der hepatischen FS-Komposition zwischen WT und ATGL KO Maus. Die WT Maus weist einen höheren Anteil an (toxischer) Palmitinsäure (PA) als an nicht toxischer Ölsäure (OA) in der Leber auf. In der ATGL KO Maus liegen PA und OA zu gleichen Teilen vor. Unter ER Stress ist die mRNA Expression des Enzyms Scd1 – verantwortlich für den Umbau von PA zu OA - merklich verringert. Somit ist die WT Maus unter ER Stress nicht in der Lage PA in OA umzubauen. Weiters ist bekannt, dass der toxische PA-Effekt durch das Vorhandensein von mindestens der gleichen Menge an OA aufgehoben werden kann. Die Tatsache dass die WT Maus basal mehr PA als OA in der Leber aufweist und die Expression von Scd1 unter ER Stress erniedrigt ist, führt dazu, dass die WT Maus, im Gegensatz zur ATGL KO Maus nicht vor hepatischem ER stress geschützt ist.
Der 2.Teil befasst sich mit der Rolle des nukleären GS-Rezeptors FXR in hepatischer Lipotoxizität. Es wurde gezeigt, daß FXR in den hepatischen Lipidmetabolismus involviert ist. Um die Hypothese zu testen, daß FXR eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der NASH spielt, wurden FXR KO Tiere 5 Wochen mit Methionin–Cholin–defizienter (MCD) Diät gefüttert. WT Mäuse unter MCD Diät akkumulierten mehr Fett in der Leber als FXR KO Mäuse. Weiters zeigten wir, dass unter MCD Diät C/ebpa, Regulator im Lipidmetabolismus, über einen Chop abhängigen Signalweg durch FXR negativ reguliert wird. Die verminderte Expression von C/ebpa führt zu verringerter VLDL-Sekretion, was die erhöhte Lipidakkumulierung in der Leber erklärt.
Im 3.Teil wird die Rolle von BSEP in der Entwicklung von Lipotoxizität aufgezeigt. BSEP ist der Haupttransporter von GS aus dem Hepatozyten ins Blut und beeinflusst in Relation zum Grad seiner Expression ihre Signalmolekülfunktion. Deshalb stellten wir die Hypothese auf, daß der Verlust von BSEP vor NAFLD und der Weiterentwicklung zu NASH schützen könnte. Wir zeigten, daß aufgrund von Änderungen in der Expression von GS-Transportern und den daraus resultierenden Veränderungen im hepatischen GS "Flux" BSEP KO Mäuse unter MCD Diät weniger Fett akkumulieren als die WT Tiere. Weiters war die BSEP KO MCD Maus möglicherwiese über die Vermittlung von anti-inflammatorischen Signaleffekten durch GS in nicht-toxischer Konzentration vor Inflammation geschützt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, daß die metabolischen Schlüsselfaktoren ATGL, FXR und BSEP pharmakologische Angriffspunkte für die Behandlung der Fettlebererkrankung bieten. |
