| Zusammenfassung
Erhöhte Plasma Konzentrationen an Lipoprotein(a) [Lp(a)] welches vom apo(a)-Gen kodiert wird, erhöht das individuelle Risiko an Koronaren Herzerkrankungen, Restenosen und Gehirnschlag zu erkranken. Erhöhtes Plasma-Lp(a) kann kaum durch Diät oder Arzneimittel beeinflusst werden und die Entwicklung Lp(a)-spezifischer Medikamente scheiterte am beschränkten Wissen über den Lp(a) Metabolismus.
In der vorliegenden Arbeit fanden wir, dass Patienten mit Gallengangsverschluss sehr geringe Plasma Lp(a) Werte aufwiesen and dass diese Werte nach chirurgischer Intervention des Gallengangsverschlusses signifikant anstiegen. Im Einklang mit diesen Befunden stand auch, dass in transgenen Apo(a) Mäusen mit Gallengangsligatur die Expression von Apo(a) in der Leber drastisch abnahm. Wir vermuteten, dass der Gallensäurerezeptor FXR dafür verantwortlich sein könnte. Um dies zu testen wurden transgene Human-Apo(a) (Tg-apo(a)) Mäuse sowie doppeltransgene Tg-apo(a)/FXR-/- Mäuse mit Cholsäure (CA) behandelt. Dies führte zu einer FXR Aktivierung und dadurch zu einer signifikanten Reduktion der Plasma Apo(a) Konzentration sowie der hepatischen Expression von Apo(a). Doppeltransgene Tg-apo(a)/FXR-/- Mäuse zeigten diese Verminderung an Apo(a) jedoch nicht. Kultivierten wir primäre Hepatozyten von Tg-apo(a) Mäusen mit Gallensäuren so führte dies zu einer dosisabhängigen down-Regulierung der Apo(a) Expression. Promoter-Reporter Experimente , Mutationsanalysen , Gel-Shift- und Chromatin Immunopräzipitation (ChIP) Assays schließlich bewiesen eindeutig, dass das DR-1 Element in der Promoterregion -828 bis -814 von apo(a) als negatives FXR-response Element fungiert. Dieses DNA-Motiv bindet den Hepatozyten-Nukleärten Faktor 4α (HNF4α), welcher die apo(a) Transkription antreibt, jedoch durch FXR kompetitiv gehemmt wird.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass unsere Ergebnisse mechanistischen Einblick in die transkriptionelle Regulation von humanem Apo(a) durch Gallensäuren und ihren Rezeptor FXR liefert. Wir glauben, dass unsere Ergebnisse wichtige Grundlagen für die Entwicklung von Arzneimittel liefern, welche die Therapie von Patienten mit erhöhtem Lp(a) und damit erhöhtem athero-thrombotischen Risko ermöglichen.
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