Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

ATGL & OLANZAPIN Interaktionen mit dem Lipidstoffwechsel

Kurzfassung

Olanzapin ist eines der meist genutzten Antipsychotika der neuen Generation. Unglücklicherweise besitz es neben seiner hervorragenden Wirksamkeit auch einige ungewünschte Nebenwirkungen, wie das induzieren von Diabetes sowie die Förderung von kardiovaskulären Komplikationen. All diese Nebenwirkungen resultieren in einer reduzierten Lebenserwartung. Die zugrundeliegenden Entstehungsmechanismen der Nebenwirkungen sind im Moment leider noch nicht gänzlich geklärt und bedürfen weiterer Anstrengungen zu deren Entschlüsselung. So ist es das Ziel dieser Studie weiteres Licht auf die Effekte von Olanzapin zu werfen, diese zu entziffern und zu beschreiben. Besonders ein erst kürzlich entdecktes Schlüssel-Enzym des Lipid Stoffwechsels, ATGL (Adipose triglyceride lipase) sollte in die aktuelle Olanzapin-Forschung integriert werden. Zur Erforschung dienten Modelle mit 3T3-L1 Fettzellen, entnommenen gonadalen WAT (white adipose tissue) pads von Wild Typ und verschiedenen Knockout Mäusen. Diese wurden unter basalen und stimulierten Bedingungen untersucht. Um Effekte in Leber und Muskelzellen zu untersuchen wurden HepG2 Zellen und C2C12 Zellen benutzt. Olanzapin reduzierte die Expression und die Enzym-Aktivität von den drei bedeutendsten Enzymen im Fettstoffwechsel, ATGL, HSL und MGL signifikant. Unter höheren Konzentrationen war die Interaktion von CGI-58, einem Aktivator von ATGL mit ATGL durch Olanzapin beeinflusst. Eine erhöhte Aufnahme von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren unter Olanzapin Behandlung konnte sowohl in Fett als auch in Muskelzellen beobachtet werden, sowie eine erhöhte Glukose Aufnahme. Durch eine erhöhte Expression von PPAR-gamma, FASN und SCD1 mRNA unter Olanzapin-gabe kann man schlussfolgern, dass Olanzapin direkt oder indirekt die Fettsäure Synthese erhöht. Zugleich ist die ß-oxidation in C2C12 Zellen reduziert. All diese Effekte führen zu einer erhöhten Fettansammlung in Fettdepots. Durch die erniedrigten Cyp7a1, Cyp27a1, ABCG1 und erhöhten SREBP1 Level sind erhöhte Cholesterinansammlungen in HepG2 Zellen zu beobachten. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die durch Olanzapin beobachtete Gewichtszunahme durch ein Zusammenspiel von gesteigerter Fettsäure Aufnahme und Synthese, sowie beeinträchtigter Fettspaltung und Mobilisierung hervorgerufen wird. Des weiteren beeinflusst Olanzapin Stoffwechselwege in Leber und Muskelzellen mit unterschiedlichen Ergebnissen.

Schlagwörter

ATGL, Olanzapin

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2011

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