Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

DMHCA, EIN NEUER SYNTHETISCHER LIVER X REZEPTOR AGONIST, SCHÜTZT MÄUSE VOR ATHEROSKLEROSE

Kurzfassung

Atherosklerose ist hauptverantwortlich für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt. Die Aktivierung der nuklearen Liver X Rezeptoren (LXR) war erfolgreich in der Verminderung von atherosklerotischen Plaques. Leider führt LXR Aktivierung auch zur Entstehung von Lebersteatose und Hypertriglyzeridämie. N,N-Dimethyl-3-hydroxy-5-cholenamide (DMHCA) zeigte diesbezüglich erfolgsversprechende Resultate, woraufhin wir diesen Agonisten synthetisierten und seine Eigenschaften in verschiedenen Mausmodellen untersuchten. Erforscht wurden die Unterschiede in der Gen- und Proteinregulation zwischen DMHCA und dem vielfach verwendeten, synthetischen nicht-steroiden LXR Agonisten T0901317, welcher nicht nur LXR, sondern auch den Farnesoid X Rezeptor und den Pregnane X Rezeptor aktiviert. Durch die Verwendung von cDNA Microarrays konnte ich einen signifikanten Unterscied in der Genregulation von DMHCA- und T0901317 behandelten Mausmakrophagen zeigen. Verifizierung mittels real-time PCR bestätigte diese Ergebnisse, wobei die Hinunterregulierung von Genen der Cholesterinbiosynthese am auffälligsten war. Ich untersuchte die Effekte von DMHCA auf die atherosklerotische Plaqueentwicklung in einem atherosklerotischen Mausmodell, den Apolipoprotein E-defizienten (ApoE-/-) Mäusen, und konnte eine deutliche Reduktion derselbigen durch DMHCA in ApoE-/- Mäusen feststellen, ohne Entwicklung von Lebersteatose oder Hypertriglyzeridämie.

Der zweite Teil meiner Dissertation befasste sich mit chronischer Nierenerkrankung, welche die Entstehung von Atherosklerose unterstützt und zu Kalzifizierung der Plaques führt. Ziel war die Erforschung von atherosklerotischen Plaques und und deren Kalzifizierung in ApoE-/- Mäusen mit eingeschränkter Nierenfunktion. Anwendung fanden second harmonic generation (SHG) / two photon excitation (TPE) und coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS). SHG wurde zur Detektion des Strukturproteins Kollagen verwendet und TPE zur Erfassung der Autofluoreszenz von Elastin. CARS fand Anwendung in der Lipid- und Kalziumdetektion. Diese moderenen Mikroskopietechniken wurden mit konventionellen Standardfärbetechniken verglichen (Ölrot O für Lipide und von Kossa für Kalzium). Nicht-invasives Mikroskopieren ermöglicht das Erforschen von atherosklerotischen Plaques und deren Kalzifizierung sowie die Kontrolle der Wirksamkeit eines potentiellen plaquereduzierenden Medikamentes zu jedem beliebigen Zeitpunkt.

Schlagwörter

Liver X Rezeptor, Genregulation, Lebersteatose, Hypertriglyzeridämie, Atherosklerose, Cholesterinbiosynthese

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2009

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