Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Charakterisierung krebsspezifischer Mechanismen beim Hepatobiliären Karzinom

Kurzfassung

Intratumorale-Heterogenität wird zunehmend als Hauptfaktor für die Diagnose und die personalisierte Behandlung von Krebs erkannt. Selbst in genetisch homogenen Zellpopulationen gibt es eine erhebliche phänotypische Vielfalt von Krebszellen, einschließlich spezifischer Zellen, Welch zum Fortbestehend der Erkrankung beitragen. Die nicht-genetische Heterogenität von Zellen ist häufig mit dem Erwerb maligner Eigenschaften verbunden, wie etwa krebsstammzellartigen Zuständen, Arzneimittelresistenz und metastatischen Eigenschaften, und solche Tumorzellen können irreversibel oder reversibel zwischen verschiedenen Zuständen wechseln. In dieser Arbeit identifizierte ich den stochastischen Phänotypwechsel als einen neuen Aspekt der nichtgenetischen Dynamik, welcher zur Tumorheterogenität beim sarkomatoiden Cholangiokarzinom beiträgt. Die Analyse von Einzelzell-abgeleiteten klonalen Populationen primärer Tumorzellkulturen unter Verwendung des Abstammungsmarkers Keratin-7 identifizierte verschiedene Arten von sich selbst vermehrenden Klonen, die entweder durch stabile oder instabile Expression des Abstammungsmarkers gekennzeichnet sind. Klonale Zellen sind entweder Keratin-7-positiv oder Keratin-7-negativ (stabile Phänotypen) oder verändern ständig die Expression des Abstammungsmarkers (instabiler Phänotyp). Diese Phänotypen persistierten in nachfolgenden Einzelzellpopulationen. Eine Methylierungsanalyse des Gesamtgenoms ergab eine unterschiedliche Methylierung des Keratin-7-Promotors, welche das Expressionsniveau regulierte. Die Transkriptomsequenzierung zeigte, dass der Wechsel zwischen Keratin-7-Phänotypen mit Veränderungen der Expression mehrerer Gene zusammenhängt, von denen einige mit dem epithelialen-mesenchymalen Transition zusammenhängen. In Xenotransplantationstests zeigte der Keratin-7-negative Phänotyp ein erhöhtes tumorigenes Potential, das mit dem Keratin-7-negativen Phänotyp der Metastasen des Primärtumors dieser Zellen korreliert.
Änderungen in mehreren Signalwegen, die sich gegenseitig koordinieren und zusammenarbeiten, sind für komplexe biologische Prozesse, wie das Zellwachstum und die Bildung von Metastasen bei Krebs erforderlich. Das bekannte RAS-Onkogen allein ist kein ausreichender Treiber für die Tumorentstehung, sondern benötigt kooperierende Faktoren. Es besteht die Notwendigkeit, neue Wege und Gene zu identifizieren, die am Krebswachstum und an der Metastasierung bei durch Ras hervorgerufenen Krebserkrankungen beteiligt sind. In meiner Arbeit, dass Cathepsin F (CTSF), eine Cystatin-ähnliche Cysteinprotease mit einer gut etablierten Rolle bei physiologischen und pathologischen Prozessen, auch ein neues Tumorsuppressorgen beim hepatozellulären Karzinom ist. Ich habe gezeigt, dass CTSF beim hepatozellulären Karzinom im Vergleich zu nicht-neoplastischen Lebergeweben signifikant herunterreguliert ist. CTSF korreliert negativ mit erhöhtem Tumorgrad und Proliferationsmarker Ki-67 und p53. Patienten mit reseziertem CTSF-negativem HCC hatten im Vergleich zu CTSF-positivem HCC ein signifikant schlechteres 10-Jahres-Gesamtüberleben. Eine verringerte CTSF-Expression in HCC ist ein potenzieller Marker für das Progression, Invasivität und das schlechte Überlebensraten beim HCC.
Zusammenfassend habe zwei relevante Merkmale des Hepatobiliären Karzinoms in zwei verschiedenen Ansätzen untersucht. Zunächst beschreibe ich die nicht-genetische Heterogenität beim sarkomatoiden Cholangiokarzinom, die das derzeitige konzeptionelle Bild der intratumoralen Heterogenität in eine andere Richtung lenkt. Zweitens habe ich einen neuen Prognosemarker für Leberzellkrebs validiert, der klinische Relevanz impliziert, indem ich Leberzellpatienten in Kategorien mit guter und schlechter Prognose einteilte. Diese Arbeit trägt wesentlich zum Verständnis wichtiger krebsspezifischer Mechanismen bei, die beim Hepatobiliärkarzinom eine Rolle spielen.

Schlagwörter

Cholangiokarzinom, intratumorale Heterogenität, Keratin-7, Phänotypwechsel, Tumorsuppressorgene, Cathepsin F

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2019

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