Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Auswirkungen von Adipositas auf den Mutter-Plazenta-Dialog im ersten Schwangerschaftstrimester

Kurzfassung

Mütterliche Adipositas ist ein Risikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen und die künftige Gesundheit des Nachwuchses. Im ersten Trimester der Schwangerschaft wächst die Plazenta schnell und reagiert daher empfindlich auf Veränderungen der intrauterinen Umgebung, wie z. B. auf mütterliches Übergewicht. Wir stellten die Hypothese auf, dass sich der Stoffwechsel zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen/adipösen Schwangeren im ersten Trimester der Schwangerschaft unterscheidet. Außerdem stellten wir die Hypothese auf, dass diese Veränderungen im mütterlichen Umfeld die Entwicklung der Plazenta bereits im ersten Trimester beeinflussen. Ziel der vorliegenden Studie war es, Veränderungen in den zirkulierenden Metaboliten bei Frauen mit Übergewicht/Adipositas und im Proteom der Plazenta zu identifizieren, die einer Adipositas-assoziierten Umgebung ausgesetzt sind.
Zu diesem Zweck wurden mütterliches Serum und entsprechendes Plazentagewebe bei einem freiwilligen Schwangerschaftsabbruch zwischen der 4. und 11. Schwangerschaftswoche gewonnen. Gestationsalter, mütterliches Alter und Body-Mass-Index (BMI) wurden erfasst. Darüber hinaus wurden Leptin, Glukose, C-Peptid und die Insulinsensitivität (ISHOMA-Index) im mütterlichen Serum gemessen bzw berechnet. Um Veränderungen der zirkulierenden Fettsäuren zu untersuchen, wurden die wichtigsten Fettsäurespezies (n = 18) bei 123 Frauen gemessen (Gaschromatographie) und zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen/adipösen Frauen verglichen. Zusätzlich wurden andere klinische Merkmale wie Leptin, Glukose, C-Peptid und ISHOMA in die Analyse einbezogen. Wenn möglich, wurde das fetale Geschlecht anhand von Plazentagewebe bestimmt (RT-qPCR) und in der statischen Analyse berücksichtig. Zur tiefergehenden und umfassenden Charakterisierung des mütterlichen Stoffwechsels wurde eine hypothese-freie Metabolomik-Methode mit anschließender robuster statistischer Analyse durchgeführt (n = 111). Um Veränderungen in Plazenten zu untersuchen, die der mit mütterlicher Adipositas verbundenen Umgebung ausgesetzt sind, wurde bei 19 Plazenten aus dem ersten Trimester (Woche 5+0 - 6+6 nach der letzten Menstruation) das Proteom analysiert. Um die Ergebnisse der Proteomik zu bestätigen und weiter zu untersuchen, wurden die wichtigsten identifizierten Proteine mit Western blot quantifiziert und in situ immunolokalisiert. Darüber hinaus wurde die Zelllinie ACH-3P als Model des Trophoblasten im ersten Trimester für funktionelle Tests in vitro verwendet.

Die wichtigsten Ergebnisse waren:
1) Der mütterliche BMI und Leptin standen in keinem Zusammenhang mit den zirkulierenden Fettsäurekonzentrationen. Die Gesamtmenge an n-3-Fettsäuren war bei Frauen mit hohem C-Peptid oder niedrigem ISHOMA verringert. Darüber hinaus wiesen Frauen mit hohem C-Peptid, die einen weiblichen Fötus zur Welt brachten, eine geringere Konzentration an zirkulierender Docosahexaensäure auf, was bei männlichen Föten nicht festgestellt wurde.
2) Proxies der Glukose-Insulin-Achse (Glukose, C-Peptid und ISHOMA) waren mit mehr zirkulierenden Metaboliten assoziiert als Proxies für Adipositas (BMI und Leptin). Die stärksten Assoziationen bestanden zwischen C-Peptid und Palmitoleoylethanolamid sowie zwischen C-Peptid und N-Acetyl-L-Alanin.
3) Die Exposition gegenüber einer Adipositas-assoziierten Umgebung in utero veränderte das Plazenta-Proteom im ersten Trimester. Mütterliche Insulinsensitivität (ISHOMA) war das klinische Merkmal, das signifikant mit diesen Veränderungen verbunden war. Die Plazenta von Frauen mit niedriger ISHOMA wies erhöhte Konzentrationen von MCM-Proteinen auf, die an der DNA-Replikation und der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind.
4) MCM-Proteine korrelierten außerdem mit C-Peptid und befanden sich hauptsächlich in den Kernen des Zytotrophoblasten. Darüber hinaus wurde MCM6 mit γH2AX (Marker für DNA-Schäden) ko-lokalisiert. Die In vitro Behandlung von ACH-3P-Zellen mit einer patho-physiologischen Insulinkonzentration oder Sauerstoffspannung führte weder zu einem Anstieg der DNA-Schäden (γH2AX) noch der DNA-Schadensreparatur (MCMs).

Diese Ergebnisse zeigen metabolische Unterschiede zwischen Frauen mit Normalgewicht und Übergewicht/Adipositas im ersten Trimester der Schwangerschaft und ein verändertes Plazenta-Proteom in Plazenten, die in vivo einer mit Adipositas assoziierten Umgebung ausgesetzt sind.

Schlagwörter

Adipositas; Schwangerschaft; Mutterkuchen; Trophoblast; Stoffwechsel; ACH-3P zellen,

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2023

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