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Bibliografische Informationen

Titel

Die hPGDS-PGD2-DP1-DP2 Achse im angeborenen Immunsystem und pulmonaler Entzündung

Kurzfassung

Atemwegserkrankungen stellen eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit dar und zählen weltweit zu den führenden Ursachen für Tod und Beeinträchtigung. Es ist inzwischen weithin anerkannt, dass das angeborene Immunsystem, eine zentrale Rolle bei der Modulation der Entzündung in der Lunge spielt. Bis heute fehlen uns noch spezifische Anhaltspunkte, um eine Überaktivierung oder eine anormale Funktion des angeborenen Immunsystems zu begrenzen. Prostaglandin (PG) D2 ist ein Lipidmediator, der verschiedene inflammatorische Wirkungen ausübt, darunter die Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen, die Verengung der Bronchien und Hyperaktivierung der Atemwege. Aus diesem Grund besteht ein immenses Interesse daran, die PGD2-Produktion zu hemmen, um Lungenentzündungen zu mindern. Allerdings sind die von PGD2 induzierten Effekte deutlich komplexer als bisher angenommen. Ihre Wirkung hängt von vielen Faktoren ab, was eine eindeutige funktionelle Klassifizierung erschwert. Aus diesem Grund ist diese Doktorarbeit der Erweiterung des Wissens über PGD2-induzierte Effekte im Zusammenhang mit pulmonalen Entzündungen gewidmet.

Im ersten Teil dieser Arbeit fanden wir heraus, dass PGD2 und der DP1-Agonist BW245c die pulmonale und dermale mikrovaskuläre Endothelzellbarrierefunktion verstärkt und vor einer Thrombin-induzierten Durchlässigkeit schützt. Diese Effekte wurden nur in geringem Ausmaß durch die Aktivierung des DP1-Rezeptors und unabhängig von cAMP/PKA vermittelt. Im Gegensatz dazu konnten wir zeigen, dass der EP4 rezeptor für die Barriereverstärkung durch PGD2 und BW245c zuständig war. Diese Daten zeigen einen neuen Mechanismus, durch den PGD2 Entzündungsprozesse in der Lunge beeinflussen kann und hebt die Rolle der EP4-Rezeptoren für die Funktion der menschlichen Endothelzelle hervor.
Mastzellen wurden wiederholt als primäre PGD2-Quellen identifiziert; ihre Beteiligung an einer akuten Entzündung ist jedoch aufgrund ihrer geringen Anzahl bei nichtallergischen entzündlichen Reaktionen eher unwahrscheinlich. Daher bestand das zweite Ziel dieser Arbeit darin, das Potenzial humaner Leukozyten als Prostaglandinquellen in vitro sowie in murinen Modellen der Lungenentzündung zu untersuchen. Tatsächlich wurden signifikante Mengen von PGD2 von humanen und murinen Monozyten und Makrophagen, die mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) und Interferon (IFN)-γ stimuliert wurden, freigesetzt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Monozyten, Makrophagen und eventuell Neutrophile als Prostaglandinquelle fungieren und in der Lage sind, zu erhöhten PGD2-Werten bei akuter Lungenentzündung beizutragen.
Als nächstes untersuchten wir die Rolle der DP Rezeptor-Aktivierung auf Makrophagen und der regenerativen Funktion hinsichtlich der Bildung neuer Blutgefäße. Makrophagen beeinflussen nicht nur die frühe Phase der Entzündung, sondern auch die Gewebsregeneration, die ein entscheidender Schritt zu einer normalen Lungenfunktion ist. Hier fanden wir heraus, dass die DP2-Rezeptor-Aktivierung auf IL-4-polarisierten Makrophagen die Gefäßneubildung reduziert. Eine gestörte Gefäßregeneration und die daraus resultierende vaskuläre Dysfunktion trägt häufig zur Vernarbung der Atemwege bei. Diese Erkenntnisse stellen somit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Atemwegserkrankungen dar.

Zusammengefasst verdeutlichen diese Daten einige der weitreichenden Funktionen von PGD2 auf das angeborene Immunsystem, einschließlich der neuen Erkenntnisse, dass PGD2 durch die Aktivierung des EP4-Rezeptors wirken kann, dass Monozyten bedeutende Mengen an PGD2 freisetzen und dass PGD2-DP2 Aktivierung einen Einfluss auf Makrophagen und ihr gefäßneubildendes Potenzial hat. Dieses gesammelte Wissen wird in der Zukunft wertvoll sein, um gezielte entzündungshemmende oder regenerative Therapien für Atemwegserkrankungen zu entwickeln.

Schlagwörter

Prostaglandin, Lungenentzündung, Phagozyten, Endothel, endotheliale Barriere, angiogenese

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

–

Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren

Autor*in

Rittchen, Sonja; BSc MSc

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Lehrstuhl für Pharmakologie

Studium