| Während des ersten Trimesters der Schwangerschaft invadieren spezielle Plazentazellen, die Trophoblasten, in die Uteruswand ein und modifizieren die Spiralarterien, wodurch eine ausreichende Blutversorgung des Fötus ermöglicht wird. Verminderte und oberflächliche Trophoblastinvasion ist mit Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie (PE) assoziiert. Andere PE Stimuli sind erhöhte Expression von Endothelin-1, Entzündung und Hypoxie. Zudem ist das Risiko für die Entwicklung von PE in anderen entzündlichen Erkrankungen wie mütterlicher Fettleibigkeit erhöht.
Die Trophoblastinvasion wird durch Matrixmetalloproteinasen (MMPs) reguliert. Zwei Mitglieder dieser Protease-Familie, MMP14 und MMP15, wurden in Trophoblasten während des ersten Trimesters identifiziert, aber die tatsächliche Rolle von MMP15 ist noch unbekannt. Wir erstellen die Hypothese, dass MMP15 ein wichtiger Akteur für die plazentale Funktion im ersten Trimester ist, und dass MMP14 und MMP15 durch die oben genannten PE Stimuli sowie durch mütterliche Fettleibigkeit reguliert werden.
Hierzu wurde die Lokalisation und Funktion von MMP15 mnittels Immunfluoreszenz an humanen Plazenta-Zotten des ersten Trimenons (Explants) untersucht. Trophoblasten, die aus Plazenten des ersten Trimesters isoliert wurden, wurden mit ET-1 (10nM oder 100nM), TNF-α (25ng/ml) oder unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen (1%, 2,5% und 20% O2) behandelt, und MMP14- und MMP15 mRNA und Protein wurden durch RT-qPCR bzw. Western-Blotting quantifiziert. Funktionelle Effekte von ET-1 Behandlung wurden mittels Zotten Explants und Transwell-Invasion Assays bestimmt. Schließlich wurde die Expression von MMP14 und MMP15 auch im Plazentagewebe von schlanken und fettleibigen schwangeren Frauen gemessen.
Die wichtigsten Ergebnisse der Studie waren: i) MMP15 ist ausschließlich auf invasive Trophoblasten lokalisiert, und ist an der TrophoblastiInvasion beteiligt; ii) ET-1 vermindert MMP14- und MMP15- mRNA und Protein Expression in Trophoblasten des ersten Trimenons, und verhindert auch die TrophoblastiInvasion; iii) TNF-α verstärkt die ET-1-vermittelte MMP15-Downregulation; iv) niedrige Sauerstoff-konzentration (1% O2) beseitigtdie Wirkung von ET-1 auf MMP14- und MMP15-Regulation; v) maternale Adipositas korreliert mit einer Erhöhung von MMP14 und einer Verminderung von MMP15.
Die Ergebnisse zeigen, dass MMP15 entscheidend für die TrophoblastiInvasion ist. Zusammen mit MMP14 muss MMP15 für eine adäquate Plazentafunktion genau reguliert werden. Ein entzündliches plazentares Milieu im ersten Trimester führt zu MMP14- und MMP15-Dysregulation, was eine beeinträchtigten Trophoblastinvasion bewirkt, und daher eine der Ursachen für Schwangerschaftskomplikationen wie PE sein könnte.
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