| Die “Developmental Origin of Health and Disease“ (DOHaD)-Hypothese besagt, dass eine nachteilige mütterliche Umgebung während der intrauterinen Entwicklung eines Individuums großen Einfluss auf den Phänotyp des Erwachsenen und die Entwicklung von Krankheiten im Erwachsenenalter hat. Als multifunktionales Organ, welches Nährstoffe metabolisiert, synthetisiert und an den Fetus transportiert, beeinflusst die Plazenta den mütterlichen, plazentaren und fetalen Stoffwechsel. Daher bestimmt die Plazenta den Verlauf der fetalen Entwicklung und spielt eine wichtige Rolle in der fetalen Programmierung. Epigenetische Mechanismen beinhalten das Potential der Genregulation als Reaktion auf Reize aus der Umwelt und sind somit ein entscheidender Faktor in der Pathogenese von komplexen Erkrankungen, die durch sexuellen Dimorphismus in ihrer Häufigkeit und Schwere gekennzeichnet sind.
Die vorliegende Arbeit untersucht die intrauterine Programmierung der feto-plazentaren Zellen durch Gestationsdiabetes (gestational diabetes mellitus=GDM), wofür Endothelzellen aus zwei verschiedenen Gefäßbetten, arterielle (AEC) und venöse Endothelzellen (VEC) verwendet wurden. Der zelluläre Ansatz wurde durch Zugabe von Cytotrophoblasten (CT) und Syncytiotrophoblasten (SCT) erweitert, um den Einfluss von fetalem Geschlecht auf plazentare Genexpression zu untersuchen.
Primäre AEC isoliert aus humanen Plazenten am Gestationsende nach GDM (diabetische AEC) unterscheiden sich unter identischen Kulturbedingungen in ihren funktionellen Eigenschaften, z.B. Proliferation und Netzwerkbildung, von Zellen, die nach gesunden Schwangerschaften isoliert wurden (normale AEC). Genomweite DNA-Methylierungs- und Transkriptionsprofile von normalen und diabetischen AEC und VEC zeigen deutliche individuelle diabetische Charakteristika, welche die beobachteten funktionellen Unterschiede akzentuieren und möglicherweise erklären. Alle vier in vitro analysierten Zelltypen variierten im Maße der geschlechtsbeeinflussten Genexpression, trotz der Tatsache, dass diese Zellen aus demselben Organ stammen.
Insgesamt zeigen die Daten, dass sich die feto-plazentaren Endothelzellen von GDM Schwangerschaften anhaltend von Zellen von unkomplizierten Schwangerschaften unterscheiden. Dies zeigt, dass die plazentaren Endothelzellen in vitro ihren diabetischen in vivo Phänotyp beibehalten. Ferner argumentieren die beobachteten Unterschiede in der Genexpression und die funktionellen Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen feto-plazentaren Zellen für eine intrinsische Programmierung, die den Zellen die Erinnerung an ihr fetales Geschlecht ermöglicht. Daher erbringt diese These neue Beweise für ein zelluläres Gedächtnis und intrinsische zelluläre Veränderungen in Abhängigkeit von 1) der in utero Exposition gegenüber unerwünschten intrauterinen Bedingungen wie z.B. GDM, 2) des betroffenen plazentaren Gefäßbettes d.h. arteriell vs. venös und 3) des fetalen Geschlechts. Es ist plausibel, dass diese intrinsischen Veränderungen während der intrauterine Entwicklung zu einer veränderten Krankheitsanfälligkeit im Erwachsenenalter beitragen.
|
