| Einer der größten Hindernisse für eine erfolgreiche Krebstherapie ist die Therapieresistenz. Auch moderne Therapieformen wie die zielgerichtete molekulare Therapie stellen hier keine Ausnahme dar. Für den Erfolg der Therapie ist dabei die Tatsache, dass jene Krebszellen, die die anfängliche Therapie überleben dann resistent werden von ausschlaggebender Bedeutung. Die Ursachen für die Medikamentenresistenz sind mannigfach, hervorzuheben sind jedoch zwei prinzipielle Überlegungen, die auch schon experimentell gut untermauert sind. Sowohl äußerliche als auch innerliche Faktoren tragen zur Resistenzentwicklung bei. Äußerliche wie die Präsenz von Wachstumsfaktoren und Zytokinen im Tumormilieu und innerliche wie das Aktivieren von alternativen Signalwegen und stammzellähnlichen Mustern. All diese Veränderungen bewirken in unterschiedlichem Ausmaß, dass die Krebszelle eine Resistenz gegenüber dem Medikament entwickelt. Welche Krebszellen nun dafür prädestiniert sind besonders schnell und wirkungsvoll resistent zu werden ist nur unvollständig bekannt. Bisher wurde angenommen, dass nur eine geringe Anzahl der Zellpopulation insgesamt diese Fähigkeit hat. Um dieser Frage nachzugehen und einen möglichen Zusammenhang zwischen äußerlichen und inneren Faktoren herzustellen wurden BRAF mutierte Melanomzellen untersucht, da BRAF und MEK Inhibitoren zur Behandlung von Melanompatienten im fortgeschrittenen Stadium verwendet werden und die sich daraus ergebende Resistenzentwicklung gut dokumentiert ist. Im Zuge dieser Untersuchungen konnte ich nun nachweisen, dass zwei Zytokine, die im ausreichenden Maße im Tumormilieu vorhanden sind, nämlich TGF-1 und TNF- in unterschiedlicher Weise die Resistenz von Melanomzellen beeinflussen. Darüberhinaus steuern beide die Expression eines antiapoptotischen Transkriptionsfaktors, Twist1, der wiederum eine Vielzahl von Genen reguliert, die zur Resistenz beitragen.
Jene Melanomzellen, die über einen Zeitraum von zwölf Tagen einem Medikament ausgesetzt waren und überlebten waren überraschenderweise gegenüber einer großen Anzahl an Medikamenten tolerant. Diese Zellen, die einen eigenen spezifischen Phänotyp darstellen, wurden als induzierte medikamententolerante Zellen (IMTZ) bezeichnet, die eine generische Form der Resistenz aufweisen. IMTZ entwickelten sich auch unter unwirtlichen Bedingungen, wie zum Beispiel Hypoxie oder einem niedrigen Glukosegehalt im Medium. Interessanterweise exprimieren IMTZs Stammzellmarker wie CD271, ABCB5 und zeigen eine erhöhte ALDH Aktivität. Desweiteren beobachtete ich eine erhöhte Tumorigenität im Mausmodell verbunden mit einem ebenfalls erhöhten angiogenetischen Potential, das zu einer höheren Anzahl an Blutgefäßen führte und Veränderungen im Chromatinmuster. Im Speziellen kam es zu einer vermehrten Aktivierung des AKT und ERK Signalweges, die ebenfalls zur Resistenz beitrug. IMTZ entwickeln sich zeit- und konzentrationsabhängig sowie abhängig von äußeren Faktoren, die bestimmen, wie viele der Krebszellen überleben und resistent werden. Auf Basis der IMTZ wurde ein stadienabhängiges Modell entworfen, das die Entwicklung der erworbenen Resistenz als zeitliches Phänomen beschreibt, dem die Resistenz in Form einer Toleranz gegenüber vielen Medikamenten, als multiple Medikamentenresistenz vorangeht. Die weitere Erforschung dieser Resistenzform ist wichtig um Strategien zu entwickeln, wie diese umgangen oder zumindest reduziert werden kann.
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