| Die myokardiale Hypertrophie stellt einen wesentlicher Risikofaktor in der Herzchirurgie dar. Durch steigende Druckbelastung des Herzens kommt es im Verlauf von Monaten zu einer kompensatorischen Herzmuskelhypertrophie, die durch eine Zunahme von Herzmuskelzellen und einer Kontraktion der Blutgefäße charakterisiert ist. Die vermindete Pumpleistung des Herzens wird somit für vorübergehende Zeit ausgeglichen (compensation). Mit Reduktion der Pumpleistung kommt es in weiterer Folge zur Dilatation des Ventrikels und Herzinsuffizienz (decompensation). Das Herz ist nicht mehr in der Lage, die steigende Mehrbelastung auszugleichen. Angiogenese ist ein komplexer Prozess, der durch Ausbildung von kleinen Blutgefaessen gekennzeichnet ist. Dieses geschieht durch Sprossung aus einem bereits bestehenden Kapillarsystem. Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein wichtiger Regulator und Signalmolekül, der vor allem im Myokardium von Bedeutung ist. Er wird im Myokard von allen wichtigen Zellen (Endothelzellen, Herzmuskelzellen, Fibroblasten) freigesetzt. VEGF stimuliert das vaskuläre Endothel, die Migration von Monozyten und Makrophagen sowie die Teilung und Migration von Endothelzellen. Das Gen, das für VEGF kodiert, liegt auf dem kurzem Arm von Chromosom 6. Durch alternatives Splicing entstehen verschiedene Varianten des Proteins, VEGF121, VEGF165, VEGF189. VEGF bindet im Myokard an zwei Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2. Nach Bindung von VEGF, dimerisieren und phosphyorylieren die Rezeptoren sich gegenseitig. Damit werden sie aktiv und bewirken eine zelluläre Antwort. Obwohl beide Rezeptoren fuer die Angiogenese von Bedeutung sind, zeigen verschiedene Forschungsarbeiten, dass VEGFR-2 bei der Differenzierung der Endothelzellen entscheidend ist. Die genaue Bedeutung von VEGFR-1 ist unklar. Aufgrund von Forschungsarbeiten mit VEGFR-1 knock-out Modellen ist bekannt, dass diese Mäuse im Uterus sterben. Druch alternatives Splicing von VEGFR-1 ensteht eine lösliche Form, der sogenannte soluble VEGFR-1 (sVEGFR-1). Er besitzt nur den extrazellulären, VEGF bindenden Teil, nicht aber den intracellulären Teil (Tyrosinkase). Damit kann er zwar VEGF binden, aber keine biologische Wirkung ausslösen. Somit ist diese soluble VEGFR-1 Variante ein natürlicher Antagonist von VEGF (Angiogenese Inhibitor). Die Regulation der Angiogenese im hypertrophierten Herzen ist zentrale Thematik meiner Dissertation. |
