Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Prädiktive und prognostische Effekte von Keimbahnpolymorphismen in Angiogenese- und Krebsstammzellgenen bei Kolonkarziomen

Kurzfassung

Es gibt eine große genetische Variabilität in Angiogenese- und Krebsstammzell-Pathways die zu einem inter-individuellen Unterschied in der Angiogenese Kapazität und Resistenz auf Anti-Angiogenese Therapie und Wiederauftreten des Tumors führen können. In dieser Studie untersuchten wir (a) Keimbahnpolymorphismen in VEGF-abhängigen und -unabhängigen Angiogenese Genen um die Prognose und das Tumoransprechen bei PatientInnen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und einer Therapie mit Bevacizumab und Oxaliplatin-basierender Chemotherapie vorherzusagen und (b) Keimbahnpolymorphismen in einem umfassenden Set aus Krebsstammzell-Genen um die Zeit bis zum Wiederauftreten des Tumors bei PatientInnen mit Stadium III and Hochrisiko-Stadium II Kolonkarzinom vorherzusagen. Wir haben insgesamt 132 PatientInnen, die als Erstlinientherapie im metastasierten Setting Bevacizumab und FOLFOX oder XELOX erhalten haben und insgesamt 234 PatientInnen in adjuvanten Stadium III und Hochrisiko-Stadium II, die mit 5-FU basierter Chemotherapie behandelt wurden in diese Studie inkludiert. Keimbahn-DNA wurde aus Blutproben isoliert und mittels PCR-RFLP oder direktem Sequenzieren genotypisiert. Im metastasiertem Setting war das seltene Allel von EGF rs444903 A>G und IGF-1 rs6220 A>G mit verbessertem Gesamtüberleben assoziiert und blieb in der multivariaten COX Analyse signifikant (HR 0.52; 95%CI 0.31-0.87; adjustiertes-P=0.012 and HR 0.60; 95%CI 0.36-0.99; adjustiertes-P=0.046). CXCR1 rs2234671 G>C, CXCR2 rs2230054 T>C, EGFR rs2227983 G>A und VEGFR-2 rs2305948 C>T konnten das Tumoransprechen vorhersagen, und CXCR1 rs2234671 G>C blieb bei multiplem Testen signifikant (Pact=0.003). In der adjuvanten Situation war das seltene Allel von CD44 rs8193 C>T, ALCAM rs1157 G>A und LGR5 rs17109924 T>C signifikant mit der Zeit bis Wiederauftreten des Tumors assoziiert (9.4 vs 5.4 Jahre; HR, 0.51; 95%CI, 0.35-0.93; P=0.022; 11.3 vs 5.7 Jahre; HR, 0.56; 95%CI, 0.33-0.94; P=0.024 und 10.7 vs 5.7 Jahre; HR, 0.33; 95%CI, 0.12-0.90; P=0.023) und blieb in der multivariaten Analyse signifikant. Bei rekursiver Partitionierung repräsentierte ein spezifisches Genvarianten-Profil inklusive LGR5 rs17109924, CD44 rs8193 und ALDH1A1 rs1342024 eine Hochrisiko-Subgruppe mit einer medianen Zeit bis Wiederauftreten des Tumors von 1.7 Jahren (HR, 6.71, 95%CI, 2.71-16.63, P<0.001). In dieser Studie konnten wir erstmals Biomarker identifizieren, die Prognose und Tumoransprechen bei PatientInnen mit Kolorektalkarzinom und einer Therapie mit Bevacizumab und Oxaliplatin-basierender Chemotherapie vorhersagen können. Des Weiteren konnten wir Genvarianten in Krebsstammzellen identifizieren, die unabhängige prognostische Marker für die Zeit des Wiederauftretens des Tumors bei PatientInnen mit Kolonkarzinom im Stadium III und Hochrisiko-Stadium II darstellen.

Schlagwörter

Kolonkarzinom, Keimbahnpolymorphismen, Biomarker

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2012

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