| Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist ein aggressiver Tumor, verursacht durch den Kontakt mit Asbest. Die durchschnittliche Überlebensdauer beträgt 12 Monate. Man weiß wenig über die Mechanismen, die zur Tumorentstehung führen und MPM ist resistent gegenüber konventioneller Therapie.
Genetische Prädisposition trägt auch zur Entstehung von MPM bei: BAP1 (BRCA1-associated protein 1) ist ein Tumorsuppressor-Gen das in MPM häufig fehlt und Keimbahnmutationen tragen zur Entstehung unterschiedlicher Tumore bei, einschließlich MPM. Wir wollten wissen, ob eine BAP1 Expression Hinweise auf die Überlebenszeit liefern kann und wir haben einen signifikanten Effekt der BAP1 Expression auf die Überlebenszeit detektiert: je höher die BAP1 Expression (nicht-mutiertes BAP1), desto kürzer ist die Überlebenszeit.
Durch aktuelle Studien und publizierte Daten weiß man, dass einige Signalwege, die Zellwachstum und Überleben regulieren, beim MPM eine Rolle spielen. Der JAK/STAT Signalweg ist der Haupt-Signalweg für viele Zytokine und Wachstumsfaktoren.
Unsere Untersuchungen zeigen, dass der STAT (signal transducer and activator of transcription) Signalweg im MPM vollkommen dereguliert ist. STAT1 ist hochreguliert, eine Phosphorylierung von STAT1 an Tyrosin 701 wird durch Interferon-gamma induziert und es ist sehr wahrscheinlich, dass STAT1 durch den STAT1/Survivin Signalweg wie ein Onkogen funktioniert. Survivin ist im MPM stark exprimiert und wird mit Resistenz gegenüber Chemotherapie assoziiert.
STAT3 ist herunterreguliert und nur ein kleiner Anteil ist durch Phosphorylierung aktiviert, was darauf hinweist, dass STAT3 im MPM nicht wie ein Onkogen funktioniert. Die negativen Regulatoren SOCS1(suppressor of cytokine signaling) und SOCS3 wurden auf Protein-Ebene nicht detektiert. Das bedeutet, dass eine STAT1 Aktivierung nicht durch SOCS1 beendet wird. Allerdings war es möglich SOCS-messengerRNA (mRNA) in MPM Zelllinien zu detektieren. Das bedeutet, dass der Translationsprozess beeinflusst wird. Es ist bekannt, dass Proteinexpression durch nicht-kodierende RNAs kontrolliert wird und eine Klasse davon sind microRNAs (miRNA). Daher war ein Ziel der Studie die Quantifizierung ausgewählter miRNAs im MPM, die den STAT Signalweg regulieren sollen.
Es wurden vier hochregulierte miRNAs (miR-19b, miR-30b, miR-30c and miR-222) identifiziert, die SOCS1/3 als Target haben und es wurde versucht, dass SOCS1/3 durch einen knock-down der miRNAs wieder exprimiert werden. Durch diese Experimente sollte beantwortet werden ob die STAT1/3 Signalkaskade wieder „normal“ funktioniert, wenn SOCS Proteine exprimiert werden. Da der miRNA knock-down keinen Effekt auf die Expression der SOCS Proteine hatte, scheint es, dass diese miRNAs nicht der (einzige) Grund für die fehlende Expression von SOCS1 und SOCS3 sind.
Um zu klären ob Komponenten des STAT Signalwegs Potential als therapeutische Targets haben, wurde untersucht ob ein STAT1 knock-down in MPM Zelllinien zu einer erhöhten Expression von Apoptose- oder Zellzyklusgenen führt. Die Effekte des STAT1 knock-downs waren unterschiedlich: während CRL-5915 einen STAT1 knock-down anscheinend durch eine erhöhte Expression von STAT5a kompensiert, wurde in MSTO-211H und Hmeso eine erhöhte STAT3-Expression festgestellt. Die meisten untersuchten Gene waren in den 3 MPM Zelllinien unterschiedlich exprimiert aber STAT1 knock-down scheint durch die Hochregulierung von CDKN1A einen Einfluss auf Zellzyklus-Progression und Apoptose zu haben. Allerdings ist es sehr unwahrscheinlich dass Zellzyklus und Apoptose nur durch ein Gen reguliert werden vor allem weil mikroskopisch keine Inhibierung des Zellwachstums festgestellt werden konnte, nachdem STAT1 herunterreguliert wurde.
Versteht man die Rolle des STAT Signalwegs im MPM, kann das der erste Schritt in Richtung einer neuen, effektiven Therapie sein.
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