| Das maligne pleurale Mesotheliom (MPM) ist ein seltener und oft schwer zu diagnostizierender Tumor der Pleura (Brustfell). Während der überwiegende Teil der malignen Mesotheliome in der Pleura entsteht, sind peritoneale Mesotheliome und Perikardmesotheliome eher selten. In ca. 90% der Fälle ist Asbest als Ursache zu werten. Die inhalierten Asbestfasern verursachen in der Zelle eine Reihe genetischer Modifikationen und Veränderungen in den Signalschaltwegen, welche Resistenzen gegenüber Apoptose und Therapie favorisieren. Die Prognose für die betroffenen Patienten ist trotz neuer Behandlungsansätze schlecht, die Überlebenszeit liegt im Durchschnitt bei 10-12 Monaten, nur 10% der Patienten leben länger als 3 Jahre. Im Rahmen dieser Arbeit wurde einerseits versucht Unterschiede in den Schaltwegen (Signaling Pathways) der malignen pleuralen Mesotheliome (MPM) zwischen short-term survivors (STS, Überleben der Patienten ist <36 Monate) und long-term survivors (LTS, Überleben der Patienten ist >36 Monate) zu identifizieren, und anderseits Zielproteine (sog. Targets) für neue Therapieansätze innerhalb dieser Pathways zu definieren. PCNA (proliferating cell nuclear antigen) wurde als Target für die Inhibition ausgewählt. Mittels small inhibitory RNAs (siRNAs) gegen PCNA konnte die Expression von PCNA in den untersuchten Mesotheliomzelllinien deutlich herabgesetzt werden. Der Nachweis der Inhibition (Knockdowns) erfolgte auf Proteinebene mittels Western Blot und auf RNA-Ebene mittels Genexpressions Microarray Analyse, dabei wurde auch der globale Effekt des PCNA-Knockdowns untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, das PCNA, Telomerase Reverse Transkriptase (hTERT) und die Exonuclease1 (hEXO1) über einen gemeinsamen Mechanismus reguliert werden, oder das PCNA die hTERT und hEXO1 reguliert. Weiters konnte aufgezeigt werden, dass ein aktiver epidermal growth factor receptor (EGFR) Pathway für das längere Überleben der Patienten in den LTS, und ein aktiver platelet derived growth factor receptor (PDGFR) Pathway für ein kürzeres Überleben in den STS mitverantwortlich ist. Aber beide, sowohl EGFR als auch PDGFR, die Expression von PCNA induzieren. PCNA scheint im MPM ein Schlüsselprotein darzustellen, weil es auf der einen Seite die Proliferation und Anti-Apoptose unterstützt, und auf der anderen Seite durch die enge Kooperation mit hTERT und hEXO1 auch Einfluss auf Abläufe des Zellzyklus nimmt. Durch eine gezielte Hemmung von PCNA in Kombination mit einer EGFR- und PDGFR Blockade könnten sich neue Ansätze für die Therapie des MPM ergeben. |
