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Bibliografische Informationen

Titel

Pathophysiologische Grundlagen der neutrophilen Dysfunktion bei verschiedenen chronischen Lebererkrankungen. Untertitel: mit besonderem Schwerpunkt auf der Interaktion zwischen Gallensäuren, Neutrophilenfunktionen und der Zusammensetzung des Darmmikrobioms

Kurzfassung

Leberzirrhose ist das Endstadium aller chronischen Lebererkrankungen und wird häufig durch bakterielle Infektionen erschwert wird. Die angeborene Immunantwort, insbesondere die Funktion neutrophiler Granulozyten, ist bei Patient*innen mit Leberzirrhose beeinträchtigt. Dies führt zur Entwicklung infektiöser Komplikationen und zu einem höheren Mortalitätsrisiko. Es wird vermutet, dass bestimmte, noch nicht identifizierte, Serumbestandteile die Dysfunktion von neutrophilen Granulozyten bei Leberzirrhose fördern. Gallensäuren (BA) wurden als wichtige Moleküle zur Regulation der Funktion verschiedener Immunzellen identifiziert. Über den Einfluss von Gallensäuren auf neutrophile Granulozyten ist bisher noch wenig bekannt.
Ziel dieser Studie war es daher zu untersuchen, ob Änderungen der BA Zusammensetzung im Serum zur Zirrhose-assoziierten Neutrophilen-Dysfunktion beitragen können. Zusätzlich wurden mögliche Signalwege von BAs in neutrophilen Granulozyten, Wechselwirkungen zwischen BA und dem Darm-Mikrobiom und weitere, möglicherweise mit der Neutrophilen-Dysfunktion assoziierten Serumfaktoren untersucht.
Serum BAs wurden mit HPLC-HRMS gemessen. Die Neutrophilenfunktionen wurden mit Durchflusszytometrie, Chemilumineszenz, Immunfluoreszenzmikroskopie und mit ChemoTx®-Platten und ibidi µ-slides gemessen. Die Expression der BA Rezeptoren wurde mittels RT-qPCR und Durchflusszytometrie analysiert. Für die Darmmikrobiomanalyse wurde die Illumina MiSeq-Sequenzierungstechnik verwendet. Das Serumproteom wurde durch 2D-Gelelektrophorese analysiert.
Die Analyse der Serum BAs und der Funktion der im peripheren Blut zirkulierenden neutrophilen Granulozyten in den Kohorten von Patient*innen mit Leberzirrhose (n=109) und gesunden Kontrollpersonen (n=21) zeigte einen Zusammenhang einer höheren relativen Häufigkeit von Gesamt-Chenodesoxycholsäure (CDCA) mit einer beeinträchtigten Neutrophilen-Phagozytose. Eine niedrige relative Häufigkeit von nicht konjugierter Ursodesoxycholsäure (UDCA) war mit einer beeinträchtigten neutrophilen Phagozytosekapazität und ROS Produktion assoziiert. Neutrophile von gesunden Spender*innen zeigten eine erhöhte Produktion basaler ROS, wenn sie direkt mit Gesamt-Lithocholsäure (LCA) behandelt wurden, verringerten jedoch die ROS Produktion als Reaktion auf die Stimulation mit fMLF nach der Behandlung mit Gesamt-CDCA oder Gesamt-LCA und als Reaktion auf die Stimulation mit E. coli nach Behandlung mit Gesamt-CDCA oder Gesamt-Desoxycholsäure (DCA). Gesamt-CDCA und Gesamt-DCA verringerten reversibel die neutrophile Phagozytose von E. coli. Alle BAs mit Ausnahme von Cholsäure (CA), ihren Konjugaten und nicht konjugiertem UDCA hemmten die Chemotaxis von Neutrophilen gegenüber fMLF. Nicht konjugierte LCA, CDCA und UDCA verzögerten die Apoptose von Neutrophilen. Gallenblasengalle von Patient*innen mit Leberzirrhose, aber nicht von Lebergesunden induzierte Bildung von NETs. Neutrophile exprimierten FPR1, VDR und TGR5 BA Rezeptoren. Die Serum-BA Zusammensetzung war bei Patient*innen mit Leberzirrhose signifikant mit der Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms. Haptoglobin war das am stärksten herunterregulierte Protein im Serum von Patient*innen mit HCV-assoziierter Zirrhose. Eine Albuminintervention bei Patient*innen mit Leberzirrhose führte zu keiner stabilen Verbesserung der Neutrophilenfunktion. Serumferritin und Häm waren nicht mit der Neutrophilenfunktion assoziiert. pANCA, aber keine anderen Autoantikörper (cANCA, ANA), förderte die Bildung von NETs.
Diese Studie identifiziert Serum BAs, Haptoglobin und pANCA als potenzielle Faktoren für die Funktionsstörung von Neutrophilen bei Leberzirrhose. Daher können therapeutische Ansätze zur Modifizierung der BA Zusammensetzung im Serum potenzielle Wege zur Behandlung von Neutrophilenfunktionsstörungen und bakteriellen Infektionen bei Leberzirrhose sein.

Schlagwörter

Leberzirrhose; Neutrophilenfunktion; Gallensäure

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2021

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