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Bibliografische Informationen

Titel

Lebererkrankungen verändern die Zusammensetzung, den Metabolismus und die Funktion von Lipoproteinen hoher Dichte

Kurzfassung

Bei akuten und chronischen Erkrankungen der Leber kann es zu unterschiedlichsten Störungen kommen. So haben Patienten mit chronisch entzündlicher Lebererkrankung ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Entwicklung einer Sepsis. Über die molekularen Ursachen für diese Anfälligkeit für Infektionen ist jedoch wenig bekannt. Die Hauptfunktion von Lipoprotein hoher Dichte (HDL) ist seine zentrale Rolle im reversen Cholesterin Transport. Dabei wird überschüssiges Cholesterin aus Makrophagen und anderen Zellen der Gefäßwand zur Leber rücktransportiert. HDL besitzt aber auch wichtige anti-oxidative und anti-entzündliche Eigenschaften, daher wird HDL heutzutage auch als wichtiger Bestandteil der angeborenen und adaptiven Immunabwehr gesehen. Seit kurzem ist bekannt, dass sich die Zusammensetzung von HDL im Laufe einer entzündlichen Krankheit verändert. Dadurch kann HDL seine protektiven Eigenschaften verlieren und möglicherweise zu dem erhöhten Mortalitätsrisiko, welches Patienten mit Zirrhose haben, beitragen. Interessanterweise wurde die Auswirkung von Zirrhose auf die Funktionalität und Zusammensetzung von HDL noch nicht erforscht. Ziel meines Dissertationsprojektes war es zu untersuchen, ob Zirrhose den HDL Metabolismus, die Zusammensetzung der HDL Partikel und deren Funktion beeinträchtigt.
Für unsere Untersuchungen der HDL Funktionalität wurde so genanntes „Serum HDL“ von Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Zirrhose und von gesunden Kontrollen verwendet. Dabei handelt es sich um Serum, das HDL enthält, von welchem jedoch die Lipoproteine niedriger Dichte (LDL und VLDL) entfernt wurden. Wir stellten fest, dass Patienten mit Zirrhose signifikant reduziertes HDL-Cholesterin aufwiesen. Des Weiteren waren die Aktivitäten von Serumenzymen, welche in der Reifung und im Abbau der HDL Partikel eine wichtige Rolle spielen, stark verändert. So zeigten Analysen mittels Gel Elektrophorese, dass Patienten mit Zirrhose eine veränderte HDL Partikel Verteilung aufweisen. Zirrhotiker haben deutlich verringerte HDL3- aber erhöhte HDL2-Spiegel. Aber nicht nur die Struktur der HDL Partikel ist bei Zirrhotikern verändert, auch die Proteinzusammensetzung weist deutliche Unterschiede auf. So zeigte sich zum Beispiel, dass am HDL von Zirrhotikern die Apolipoproteine A-I, A-II, C-I, C-II, C-III und E signifikant reduziert waren, wobei hingegen die HDL Partikel mit den akuten Phase Proteine Serum Amyloid A1 und A2 angereichert waren.
Wir konnten nachweisen, dass die Änderungen der HDL Menge (HDL-Cholesterin), der HDL Zusammensetzung und der HDL Größenverteilung mit unterschiedlichen HDL Funktionen eng verknüpft waren. Wir stellten fest, dass HDL von Zirrhotikern eine deutlich reduzierte anti-entzündliche Wirkung aufweist. Normalerweise kann HDL die Expression des bei Entzündungen entscheidenden Transkriptionsfaktor Nuclear Factor-κB in Monozyten unterdrücken. Diese Eigenschaft von HDL war aber bei Zirrhotikern deutlich eingeschränkt. Dies wiederum resultierte in einer erhöhten Produktion der pro-inflammatorischen Zytokinen tumor necrosis factor-α und Interleukin-6 von Monozyten. Interessanterweise zeigte sich auch, dass bei Lebererkrankungen Endothel-protektive Eigenschaften von HDL, wie die Aktivierung der Aktivität der endothelialen Stickstoffmonoxid Synthase und Stabilisierung der endothelialen Barrierefunktion beeinträchtigt sind. Von besonderem Interesse war unsere Beobachtung, dass das signifikant reduzierte Cholesterin Efflux Potential von Serum HDL von Patienten mit Lebererkrankung sehr stark mit der Mortalität assoziiert war.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass sowohl der HDL-Metabolismus, wie auch die Zusammensetzung und Funktionalität von HDL bei Zirrhose signifikant gestört sind. Interessanterweise scheint das HDL Cholesterin-Efflux Potential negativ mit der 1-Jahres Mortalität bei Zirrhotikern zu assoziieren. Unsere Befunde könnten daher von klinischer Relevanz sein.

Schlagwörter

HDL; Zirrhose; Lipoproteine; Cholesterin

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2017

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