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Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

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Bibliografische Informationen
 Etablierung der Waldo-Methode und dessen Anwendung als Surrogat für die Mutationslast als prädiktiver Marker für Immuntherapie  
 Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Als eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit schlagen viele klinische Studien die Immuntherapie vor. Bisher wurde die Verwendung von vier verschiedenen sog. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) (Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab und Durvalumab) für die klinische Anwendung zugelassen. Die Ansprechraten für ICI liegen jedoch nur zwischen 20% und 25%, was bedeutet, dass die meisten Patienten nicht davon profitieren, sondern mit schädlichen Nebenwirkungen der Therapie konfrontiert sind. Ergebnisse einiger klinischer Studien schlagen vor, dass der TMB-Marker (engl. tumor mutational burden - Belastung durch Tumormutationen) ein vielversprechender prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf Immuntherapie sein könnte. Tumorzellen mit hohem TMB weisen möglicherweise mehr Neoantigene auf, was zu einem Anstieg der T-Zellen zur Krebsbekämpfung in der Tumormikroumgebung und -peripherie führt. Diese Neoantigene können von T-Zellen erkannt werden, was eine Antitumorreaktion hervorruft. Jedoch ist die TMB-Bestimmung sehr kosten- und zeitintensiv, da die Sequenzierung des gesamten Exoms oder zumindest einer Megabase erforderlich ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Mutationen in LINE-1 Sequenzen, die in unzähligen Kopien im Genom vorliegen, als Surrogatmarker für TMB und somit als prädiktiver Marker für ICIs herangezogen werden können. Dazu sollte sog. WALDO-Methode (engl. Within-Sample AneupLoidy DetectiOn”, Aneuploidie-Erkennung innerhalb einer Stichprobe) herangezogen werden. Diese Methode stellt eine Weiterentwicklung der FAST-SeqS-Methode dar, bei der mittels eines einzigen Primerpaares zigtausende LINE-1 Sequenzen amplifiziert und mittels Next Generation Sequencing sequenziert werden. Durch die Verwendung von molekularen Barcodes (UMI, Unique Molecular Identifiers) in Kombination mit korrespondierender, konstitutioneller DNA, sind tumorspezifische LINE-1 Mutationen erkennbar was wiederum die Abschätzung der somatischen Mutationen, Auswertung von karzinogenen Signaturen und Erkennung von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ermöglicht.
Unsere präliminiere Daten weisen darauf hin, dass die Patienten, die initial einen höheren Tumorgehalt hatten bzw. eine hohe Anzahl an Mutationen in LINE-1 Sequenzen aufwiesen, eher auf eine Immuntherapie ansprechen. Daher kann die Anzahl an Mutationen, die mittels WALDO bestimmt wird, als Surrogatmarker für TMB verwendet werden.  
 Tumor;NSCLC;Immuntherapie;ICI;cfDNA;ctDNA;Liquid biopsy;TMB;MSI;LINE;Srurrogatmarker  
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Balkic, Nejra; BSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Humangenetik
 UO 992 730 Universitätslehrgang; MSc Medizinische Genetik  
Betreuung / Beurteilung
  Heitzer, Ellen; Assoz. Prof. Mag. Dr.rer.nat.