Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Morbus Hirschsprung- Ätiologie, Pathophysiologie und molekulargenetische Untersuchung

Kurzfassung

Ziel dieser Untersuchung war es, neben der Aufbereitung wissenschaftlicher Erkenntnisse hinsichtlich der Ätiologie und Pathophysiologie des Morbus Hirschsprung (HSCR) krankheitsrelevante Veränderungen in Kandidatengenen bei PatientInnen mit histologisch verifiziertem Morbus Hirschsprung zu erfassen.
HSCR ist eine kongenitale Aganglionose, die distale Darmabschnitte variabler Länge betreffen kann. In ca. 80% der Fälle ist das Rektum bis maximal zum Sigmoid betroffen (S-HSCR), bei ca. 15% reicht die Aganglionose über das Sigmoid hinaus (L-HSCR) und in ca. 5% der Fälle ist das gesamte Kolon betroffen (TCA). Als Rarität gibt es eine totale intestinale Aganglionose oder ein ultrakurzes Segment. Das enggestellte, aganglionäre Segment bedingt funktionelle Stenosen, die zu entsprechender Symptomatik führen. Zur Diagnosestellung wird mittels Biopsien der Nachweis des Fehlens der enteralen Ganglienzellen gemeinsam mit dem Vorliegen von hyperplastischen cholinergen Nervenfasern und dem immunhistochemischen Nachweis einer erhöhten Azetylcholinesteraseaktivität erbracht. Die Erkrankung kann isoliert, assoziiert mit weiteren Fehlbildungen oder im Rahmen von Syndromen und Chromosomenaberrationen vorkommen. Die Genese ist multifaktoriell mit starker genetischer Komponente. Es gibt familiäres und sporadisches Auftreten.
Die Aganglionose entsteht in Folge einer gestörten Proliferation, Migration, Differenzierung oder einer verfrühten Apoptose von Vorläuferzellen des enteralen Nervensystems (ENS) aus der Neuralleiste. Die Ursache dieser Störung ist noch nicht restlos geklärt. Es können verschiedene Signalwege der Neurulation und Migration betroffen sein. Gene, die für Proteine dieser Signalwege kodieren, sind Kandidatengene für die Entstehung von HSCR. Laut bisher publizierter Daten finden sich bei familiärem HSCR in ca. 50% der Fälle und bei sporadischem HSCR in ca. 15% der Fälle genetische Veränderungen in einem der bisher beschriebenen Kandidatengene. Am häufigsten betroffen ist das RET-Gen. Bestimmte aktivierende Mutationen dieses Gens verursachen eine multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) und führen zu einem erhöhten Risiko an einem medullären Schilddrüsenkarzinom und/oder Phäochromozytom zu erkranken. Diese Mutationen betreffen meist PatientInnen mit L-HSCR und/oder familiäre Formen, können aber auch bei sporadischen Fällen und S-HSCR vorkommen. Aus unserem Kollektiv wurden 12 PatientInnen (♂:♀, 9:3) molekulargenetisch untersucht und bei vier konnten krankheitsverursachende Veränderungen gefunden werden. Diese befinden sich im RET- (n=3) bzw. im NRG1-Gen (n=1). Bezogen auf die diagnostische Ausbeute und die Genotyp-Phänotyp Korrelation stimmen unsere Ergebnisse mit früheren Berichten überein.

Schlagwörter

Morbus Hirschsprung; HSCR; Aganglionose; molekulargenetische Untersuchung; NGS; RET-Gen; Neurokristopathie; enterales Nervensystem; ENS Entwicklungsstörung

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2019

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