Medizinische Universität Graz

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Diplomarbeit - Detailansicht

Gehe zu

Betreute Abschlussarbeiten

Sprachversion

Deutsch Englisch (Sprache des Volltextes)

Bibliografische Informationen

Titel

Biomarker in mit Immun-Checkpoint Inibitoren behandelten Melanom-Patienten Evaluierung der deffizienten Mismatch Repair, Microsatelliten Instabilität und Totalen Mutations Last und deren Zusammenhang mit Prognose und Therapieausgang.

Kurzfassung

Wissenschaftlicher Hintergrund:
Immun-Checkpoint Inhibitoren (:= ICI), wirksame Melanom (:= MM)-Therapeutika, sind mit schweren Nebenwirkungen und hohen Kosten verbunden. Daher ist die Entwicklung von validen Biomarkern von besonderer Relevanz.
Die Anzahl der Mutationen pro Mega-Base (:= mut/Mb) ist ein valider ICI-Biomarker im MM. Weiters bedingt eine defiziente Mismatch Repair (:= dMMR) eine Erhöhung der mut/Mb im Mausmodell und tritt in MM von Patienten/innen, welche von einer ICI profitieren, auf.
Methodik:
Studien-Kohorte: Patienten/innen mit MM (kutanem, unbekannten Ursprungs), welche zwischen 2012-2016 an der Abteilung für Dermatologie der Medizinischen Universität mit ICI behandelt wurden.
Archiviertes Tumorgewebe wurde mit folgenden Methoden untersucht:
dMMR: Immunhistochemie (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) in 23, Polymerase Chain Reaction gekoppelter Fragment-Analyse in fünf Patienten/innen;
mut/Mb: Oncomine TML Assay (Thermo Scientific) in 14 Patienten/innen, welche in Gruppen, in Abhängigkeit des Therapieansprechens (sehr gutes Ansprechen (n = 6), kein Ansprechen (n = 7), unterteilt wurden.
Ergebnisse:
Es wurde kein Verlust der Proteinfärbung beobachtet (0 % (0/23), 95% CI: 0.00 – 14.81 %). Alle MM wiesen einen microsatelliten-stabilen Phänotyp auf (100 % (0/5)) mit Verlust der Heterozygotie in 40 % (2/5) am Mikrosatelliten Locus Penta-D.
Die mut/Mb war signifikant höher (einseitiger Mann-Whittney-U Test: p-value = 0.03671, n = 13) in Patienten/innen mit sehr gutem ICI Ansprechen. Die mut/Mb besaß gute prädiktive Mächtigkeit in der Vorhersage des ICI- Ansprechens (Receiver Operative Curve: Area under the curve = 0.810 (CI 0.561 – 1.00), Cut-Off = Youden’s J 9.51 [mut/Mb] (100 % Sensitivität, 57.1 % Spezifität)).
Es bestand kein Zusammenhang zwischen dem Prozentsatz positiv gefärbter Tumorzellen und der mut/Mb.
Es bestand eine signifikante Differenz des Prozentsatzes an MLH1-positiv gefärbten Tumorzellen zwischen MM welche sehr gut und nicht auf ICI ansprachen (zweiseitiger Mann-Whitney-U Test: p-value = 0.00168, n = 14).

Konklusion:
Wir schließen aus der Literatur und unseren Ergebnissen, dass dMMR: -nur in einer kleinen Teilmenge von mit ICI behandelten MMs vorkommt, -nur eine geringe Rolle in der Pathogenese von MMs mit erhöhter mut/Mb einnimmt;
Unsere Studie validiert die Nutzung des Oncomine TML Assay als ICI-Biomarker im MM.
Die beobachtete Relation des Prozentsatzes MLH1-positiver Zellen und des ICI-Ansprechens sollte in weiteren Studien überprüft werden.

Schlagwörter

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2020

Volltext

Volltext downloaden