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Medizinische Universität Graz    

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Etablierung und funktionelle Analyse autologer Sarkommodelle: Zelluläre und extrazelluläre Charakterisierung sowie Evaluierung therapeutischer Effekte  
 Sarkome sind seltene mesenchymale Tumore, deren biologische Charakterisierung und therapeutische Entwicklung durch die begrenzte Verfügbarkeit geeigneter experimenteller Modelle, insbesondere für ultra-seltene Subtypen, erheblich erschwert ist. Ziel dieser Dissertation war es, physiologisch relevante patientenabgeleitete Modelle zu etablieren, zu charakterisieren und zur Analyse therapeutischer Vulnerabilitäten zu nutzen. Die Bewertung erfolgte unter Einbeziehung pathologischer Expertise der klinischen Routinediagnostik, um biologische und klinische Relevanz zu sichern. Es wurden langfristig kultivierbare Sarkomzelllinien sowie zugehörige krebsassoziierte Fibroblasten als zentrale Bestandteile des Tumormikromilieus etabliert. Zusätzlich wurde eine dreidimensionale multizelluläre Sphäroid-Plattform entwickelt, die eine gewebeähnliche Modellierung ohne exogene Matrizes ermöglicht. Die Modelle wurden mittels histologischer Analysen, Proteomics sowie Untersuchungen extrazellulärer Vesikel und Partikel charakterisiert. Unter den etablierten Modellen wurde das Klarzell-Sarkom aufgrund der Verfügbarkeit mehrerer, auch metastatischer, patientenabgeleiteter Zelllinien als Referenzmodell ausgewählt. In diesem System wurden funktionelle Screens durchgeführt, wobei Lurbinectedin als Wirkstoff identifiziert wurde. Die Auswahl basierte auf einem unvoreingenommenen Screening sowie auf seiner mechanistischen Nähe zu dem für Sarkome zugelassenen Wirkstoff Trabectedin. Lurbinectedin zeigte konsistente antitumorale Aktivität in zweidimensionalen Kulturen, 3D-Sphäroiden und in vivo Modellen. Mechanistische Analysen belegten eine zelllinienabhängige Modulation der p53-Signalkaskade und lieferten eine Grundlage für kombinatorische Therapiestrategien. Zusammenfassend etabliert diese Arbeit robuste patientenabgeleitete Modelle und schafft eine translational relevante Plattform für die personalisierte präklinische Bewertung therapeutischer Strategien mit Relevanz für das Klarzell-Sarkom.  
   
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Vejzovic, Djenana; MSc
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie
 UO 094 202 PhD-Studium (Doctor of Philosophy); Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Rinner, Beate; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.
  Prokesch, Andreas; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr.
  Strunk, Dirk; Univ. Prof. Dr.