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Medizinische Universität Graz    

Meine Abschlussarbeiten - Publikationen

Dissertation - Detailansicht
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Bibliografische Informationen
 Etablierung und detaillierte Charakterisierung innovativer In-vitro-Modelle für Cholangiokarzinome  
 Cholangiokarzinome (CCA) sind seltene, hochaggressive bösartige Erkrankungen mit be-grenzten Behandlungsmöglichkeiten und einer schlechten Prognose. Sie werden meist spät diagnostiziert, da sie im Frühstadium häufig symptomfrei sind und Patienten in der Regel erst bei fortgeschrittener, inoperabler Erkrankung vorstellig werden. Innerhalb des CCA stellt das perihiläre CCA (pCCA) den häufigsten Subtyp dar und ist durch eine ausgeprägte desmoplas-tische Reaktion gekennzeichnet. Diese stellt ein zentrales Merkmal dar, dass das CCA prägt und Therapieresistenzen begünstigt.

Obwohl diese klinisch bedeutsam sind, sind pCCA in den verfügbaren präklinischen Modellen unterrepräsentiert. Es mangelt insbesondere an Modellen, die die Wechselwirkung zwischen autologem Tumor und Stroma adäquat erfassen.

Daher wurde eine robustes autologes 3D-Co-Kultur-Tumormodells (CCTM) entwickelt, um die Eigenschaften des Mikromilieus von pCCA nachzubilden. Dabei wurde ein besonderer Schwerpunkt auf die Nachbildung von Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAFs) gelegt, da diese die vorherrschenden Stromazell im CCA darstellen und als Hauptakteure in der Bildung um Umgestaltung von extrazellulärer Matrix, der Angiogenese, der Umgehung des Immunsys-tems und bei der Entwicklung eines invasiven Verhaltens gelten.

Für dieses MUG CCArly Modell wurden pCCA-Tumorzellen mit passenden immortalisierten CAFs von einer Patientin isoliert und ein reproduzierbares 3D-CCTM etabliert und charakteri-siert. Proteomanalysen zeigten dabei, dass dieses CCTM die Biologie von pCCA besser wie-dergeben kann als 3D Monokulturen. Außerdem konnte ein erhöhtes angiogenetisches Po-tenzial für das CCTM festgestellt werden, das mittels Multiplex Analysen bestätigt werden konnte. Zusätzlich liefern unsere CCTM-Daten Hinweise auf ein erhöhtes Metastasierungspo-tential.

In Anbetracht des hohen Bedarfs an neuartigen Therapieansätzen für CCA, das für seine aus-geprägte Therapieresistenz bekannt ist, wurde das 3D-autologe CCTM zusätzlich mit Antitu-morpeptiden behandelt.

Das Modell ist technisch unkompliziert und unter Standard-Laborbedingungen reproduzierbar, wodurch eine kosteneffiziente Implementierung und routinemäßige Anwendung möglich ist. Damit stellt das autologe CCTM ein praxisnahes präklinisches Modell dar, dass für mechanis-tische Tumormikromilieu Studien, Hypothesentests und die Austestung therapeutischer Stra-tegien in einem pCCA-relevanten Kontext verwendet werden kann.  
   
 
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Autorinnen*Autoren / Co-Autorinnen*Co-Autoren
  Schrom, Silke; B.Sc. M.Sc.
Betreuende Einrichtung / Studium
  Diagnostik & Forschungsinstitut für Pathologie
 UO 790 202 Dr.-Studium der medizin. Wissenschaft; Humanmedizin  
Betreuung / Beurteilung
  Rinner, Beate; Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag. Dr.
  Aigelsreiter, Ariane; Univ. FÄ Priv.-Doz. Dr.med.univ.
  Pichler, Martin; Univ.-Prof. Dr. Mag. MBA