Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Gentherapeutische Ansätze bei der Behandlung der Leber'schen kongenitalen Amaurose

Kurzfassung

Einleitung

Die Leber‘sche kongenitale Amaurose ist eine schwerwiegende retinale Erkrankung aus der Gruppe der erblichen Netzhautdystrophien. Sie führt zu einer Degeneration der lichtempfindlichen Stäbchen und Zapfen der Netzhaut. Dies resultiert in weiterer Folge in einer progressiven Sehbeeinträchtigung und schließlich in einer Erblindung. Bis vor kurzem erfolgte die Behandlung der LCA ausschließlich unterstützend. Allerdings wurden durch die Fortschritte in der Molekularbiologie und Gentechnik potenziell kurative Therapieansätze für die LCA entwickelt, die die Progression der Erkrankung aufhalten können und im Idealfall zu einer Wiederherstellung des Sehvermögens führen können.

Material & Methoden

Der Schwerpunkt dieser Literaturarbeit liegt auf der Zusammenfassung der verfügbaren gentherapeutischen Behandlungsansätze bei der LCA sowie jener Therapieansätze, die sich in der präklinischen Entwicklung oder der Phase der klinischen Erprobung befinden. Die relevanten Daten wurden durch eine gründliche Literaturrecherche gesammelt. Die für diese Arbeit relevanten wissenschaftlichen Publikationen stammen aus den Datenbanken MEDLINE und Cochrane Library.

Ergebnisse & Diskussion

Im Mittelpunkt der Gentherapieentwicklung standen in den letzten Jahren die AAV-vektorenvermittelten Genersatztherapien, die Geneditierungstherapien mit der CRISPR/Cas9-Technologie, die Antisense-Oligonukleotiden-vermittelten Therapien sowie die optogenetischen Therapien. Ein wichtiger Meilenstein auf dem Feld der Gentherapie war die FDA- und EMA-Zulassung der vektorenvermittelten Genersatztherapie mit Voretigen neparvovec (Luxturna®) für die RPE65-assoziierte LCA. Voretigen neparvovec führte bei der Mehrheit der behandelten Patienten und Patientinnen zu einer signifikanten Verbesserung des Sehens und der retinalen Lichtempfindlichkeit. Sehr gute Therapieerfolge konnten dabei vornehmlich bei jungen Patienten beobachtet werden. Seit der Luxturna®-Zulassung wurden jedoch auch potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen wie die chorioretinale Atrophie und intraokuläre Inflammationen beobachtet. Neben Voretigen neparvovec konnten vielversprechende Ergebnisse auch für weitere Genersatztherapeutika, welche sich aktuell in Phase der klinischen Zulassung befinden, verzeichnet werden. Hierzu gehören u.a. die Genersatztherapien mit ATSN-101 für GUCY2D-assoziierte LCA und rAAV8.hRKp.AIPL1 für die AIPL1-assoziierten LCA.

Neben den vektorenvermittelten gentherapeutischen Ansätzen stehen auch die kosteneffizienteren CRISPR/Cas9-gentherapeutischen Behandlungstechnologien im Mittelpunkt der Forschung. Die Ergebnisse derzeit laufender klinischer Zulassungsstudien für den Editierungskomplex Edit-101 bei Patienten mit einer CEP290-Mutation konnten mit einem guten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil überzeugen. Die Genersatztechnologien lösen jedoch allgemeine Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Off-Target-Effekten und unbeabsichtigten genetischen Veränderungen aus.

Während die Genersatztherapie und Geneditierungstherapie genspezifisch sind, könnte die optogenetische Therapie zukünftig den Behandlungshorizont der LCA-Betroffenen stark erweitern. Diese ist nämlich genunspezifisch und auch bei Patienten ohne retinale Restfunktion anwendbar.

Die Entwicklung okulärer Gentherapien hat in den vergangenen Jahren große Fortschritte erreicht. Dennoch zeigen sich zahlreiche Herausforderungen, weshalb es weiterer Forschung bedarf, um die Gentherapeutika in Hinsicht auf die Therapienebenwirkungen, maximale Wirksamkeit und breite Verfügbarkeit zu optimieren und ihr volles Potenzial auszuschöpfen.

Schlagwörter

Leber'sche kongenitale Amaurose, LCA, Gentherapie, AAV-vektorenvermittelte Genersatztherapie, Geneditierungstherapie, CRISPR/Cas9-Technologie, Antisense-Oligonukleotiden-vermittelte Therapie, optogenetische Therapie, Voretigen neparvovec, RPE65-assoziierte LCA, ATSN-101, GUCY2D-assoziierte LCA, rAAV8.hRKp.AIPL1, AIPL1-assoziierte LCA, Edit-101, CEP290-assoziierte LCA

Anzahl Seiten

Publikationsjahr

2025

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