Medizinische Universität Graz

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Bibliografische Informationen

Titel

Identifikation von kausalen familiären DNA-Varianten bei konsanguinen Familien mit nicht-syndromaler, autosomal rezessiv vererbter intellektueller Beeinträchtigung (NSARID)

Kurzfassung

Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems im Gehirn können durch fehlerhafte Reifungsprozesse entstehen. Man spricht dabei nicht von Erkrankungen, sondern von neuro-kognitiven Auffälligkeiten.
Thema dieser Arbeit ist die genetische Charakterisierung einer pakistanischen Familie mit vorliegender Konsanguinität. In der Familie MR23 sind drei Schwestern vom selben klinischen Erscheinungsbild betroffen.
Mit Hilfe von Next-Generation Sequenzierungs-Technologien und Literaturrecherchen soll die krankheitsverursachende Variante in einem Gen identifiziert werden. Bei der Familie wird eine seltene erbliche Erkrankung mit autosomal rezessivem Erbgang vermutet.
Aufgrund einer vorliegenden Konsanguinität steigt die Wahrscheinlichkeit, das betroffene Allel in einer Homozygotie-Region vorzufinden. Mit Hilfe der Eingrenzung gemeinsamer Homozygotie-Regionen der drei Geschwister war es möglich, die Suche auf das Chromosom 19 einzugrenzen. Mit einer anschließenden Sanger-Sequenzierung wurde die Variante c.390G>A im WDR62 in Exon 4 bestätigt.
Die kausale Variante verursacht eine autosomal rezessive, primäre Mikrozephalie-2 (MCPH-2) (MIM 613583) und steht mit einer intellektuellen Beeinträchtigung in Verbindung, wobei der Schweregrad variieren kann.
Die kausale Variante wurde anschließend mittels Segregationsanalyse innerhalb der Familie evaluiert und bestätigte den zuvor vermuteten autosomalen rezessiven Erbgang. Die drei betroffenen Schwestern erhielten jeweils maternal und paternal das betroffene Allel und prägten somit eine MCPH-2 aus. Sowohl die Eltern als auch die anderen Geschwister sind heterozygot auf diese Variante, weisen den Phänotyp somit nicht auf. Sie sind jedoch Träger dieser Variante und können diese mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit an ihre Nachkommen weitervererben.

Die Ergebnisse zusammen mit der Literaturrecherche bestätigen den kausalen Zusammenhang zwischen dem Phänotyp und der gefundenen Variante.
Erstmals wurde die Variante c.390G>A 2016 von Bastaki et al. beschrieben.
In dieser Publikation wird ein Fall mit zwei betroffenen Geschwistern dargestellt, die ebenfalls aus einer konsanguinen Partnerschaft stammen. Die Geschwister weisen ebenfalls eine Mikrozephalie auf sowie eine Entwicklungsstörung und Pachygyrie.
NGS-Technologien ermöglichen es, immer mehr krankheitsverursachende Gene zu identifizieren, dennoch bleiben viele Gene und Varianten, die zu seltenen Mendelschen Erkrankungen führen, noch unentdeckt.
Diese Arbeit zeigt die Relevanz von Untersuchungen der betroffenen Familien, vor allem in Regionen mit hoher Konsanguinität, sowohl um das Spektrum an Genen und die unterschiedliche Phänotyp-Ausprägung zu erweitern als auch um Diagnostik und Therapie voranzubringen.

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2022

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