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Bibliografische Informationen

Titel

High-Density-Lipoprotein (HDL) bei Allergien und Hautkrankheiten: Aufklärung der Auswirkungen auf HDL-Zusammensetzung, -Stoffwechsel und -Funktion

Kurzfassung

In den letzten Jahrzehnten hat die Prävalenz von allergischen und entzündlichen Hauterkrankungen dramatisch zugenommen, was mit Veränderungen der Umweltbelastung und der Lebensgewohnheiten zusammenhängt. High-Density-Lipoproteine (HDL) sind die am stärksten angereicherten Lipoproteine und sind hinsichtlich ihrer Struktur, Zusammensetzung und biologischen Funktionen am heterogensten. Trotz starker Hinweise auf eine wichtige Rolle von HDL bei der Modulation der Aktivität diverser Immunzellen, ist die Funktion von HDL bei allergischen und entzündlichen Hauterkrankungen noch kaum verstanden.
Im ersten Teil meiner Dissertation habe ich die Zusammensetzung, Partikelverteilung und die funktionellen Eigenschaften von HDL bei Patienten mit allergischer Rhinitis untersucht. Wir konnten zeigen, dass eine allergische Rhinitis zu deutlichen Veränderungen der HDL-Zusammensetzung führt. Insbesondere beobachteten wir erhöhte Spiegel von HDL-assoziiertem Apolipoprotein (Apo) A-II, Triglyceriden und Lyso-Phosphatidylcholinen, während HDL-assoziiertes ApoA-I und Phosphatidylcholin bei Patienten mit allergischer Rhinitis verringert waren. Weiters zeigte eine Analyse der HDL-Subfraktionen eine Abnahme der kleineren und dichten HDL3-Partikel. Darüber hinaus haben wir eine umfassende funktionelle Charakterisierung der HDL Partikel gemacht. So konnten wir zeigen, dass HDL von Patienten mit allergischer Rhinitis eine beeinträchtigte anti-oxidative Kapazität aufweist und eine beeinträchtigte Fähigkeit zur Unterdrückung der Expression des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktor NF-κB bei Monozyten zeigte. Dies war mit einer HDL induzierten Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen verbunden, wie Tumornekrosefaktor alpha, Interleukin (IL) 1 beta, IL-4, IL-6 und IL-8. Wir konnten bei Seren von Patienten mit allergischer Rhinitis im Vergleich zu Kontroll Seren eine beeinträchtigte Cholesterin-Ester-Transferprotein- und Paraoxonase-Aktivität feststellen, aber eine erhöhte Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2-Aktivität. Zu unserer Überraschung zeigte HDL von Patienten mit allergischer Rhinitis eine erhöhte Fähigkeit zur Hemmung eosinophiler Effektoraktivitäten nach Eotaxin-2/CCL24-Stimulation. Die Veränderungen in der HDL-Zusammensetzung und -Struktur bei allergischer Rhinitis beeinflussen somit direkt die HDL-Funktionalität.
Im zweiten Teil meiner Dissertation untersuchte ich, ob eine Antipsoriatika-Therapie mit Biologika einen Einfluss auf die HDL-Zusammensetzung, Partikelverteilung und Funktionalität hat. Wir konnten zeigen, dass Psoriasis-Patienten zu Studienbeginn im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine signifikant beeinträchtigte Cholesterin-Efflux-Kapazität von apoB-depletiertem Serum aufweisen. Weiters waren auch die Aktivitäten der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase und Paraoxonase reduziert und die Größenverteilung der HDL Partikel verändert. Überraschenderweise stellten wir fest, dass eine kurze- (3 bis 6 Monate) und insbesondere eine mittelfristige- (1 bis 2 Jahre) anti-psoriatische Therapie die Cholesterin-Effluxkapazität wie auch die anti-inflammatorische Aktivität von HDL deutlich beeinträchtigen. Auf der anderen Seite, erhöhte die anti-psoriatische Therapie jedoch die Aktivität der Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase- und Paraoxonase. Die anti-psoriatische Therapie führte zu Veränderungen in der HDL-Zusammensetzung, insbesondere zu einer Erhöhung der HDL-assoziierten ApoA-II und Phosphatidylcholinwerte, aber zu einer Verringerung der HDL-assoziierten freien Cholesterinspiegel. Wir konnten zeigen, dass alle biologischen Wirkstoffe ähnliche Veränderungen der HDL-Zusammensetzung, der Subklassenverteilung und der Cholesterin-Efflux Kapazität verursachten. Dies deutet darauf hin, dass die beobachteten Veränderungen nicht auf die direkte Wirkung eines bestimmten biologischen Wirkstoffs zurückzuführen sind, also möglicherweise indirekt verursacht wurden. Um dies im Detail zu verstehen und sichere Schlüsse zu ziehen, sind allerdings weitere Studien notwendig.
Schließlich habe ich im Rahmen meiner Dissertation die vorhandene Literatur zu den neu identifizierten immunmodulatorischen Effekten von HDL in zwei Übersichtsarbeiten zusammengefasst.
Zusammenfassend konnte ich während meiner Dissertation erste Hinweise liefern, dass allergische Rhinitis mit Veränderungen des HDL-Stoffwechsels verbunden ist. Dies beeinflusst die HDL-Zusammensetzung und die funktionellen Eigenschaften, was auf einen neuen Konnex zwischen HDL-Stoffwechsel und Allergie hindeutet. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass wirksame biologische anti-psoriatische Therapien komplexe Veränderungen in der HDL-Struktur, -Zusammensetzung und -Metabolismus induzieren, die die Funktionalität von HDL-Partikeln tiefgreifend beeinflussen. Dies deutet darauf hin, dass eine biologische anti-psoriatische Therapie möglicherweise das kardiovaskuläre Risiko erhöhen könnte.

Schlagwörter

High-Density-Lipoprotein; HDL; HDL-Struktur; HDL-Zusammensetzung; HDL-Funktion; Allergie; Allergische Rhinitis; Hauterkrankung; Psoriasis; Biologika; Immunmodulation; HDL-Cholesterin-Efflux-Kapazität; Paraoxonase; Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase; NF-κB; Monozyten; Makrophagen; Eosinophile

Anzahl Seiten

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2022

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