| Die intrazellulär gelegenen Januskinasen (JAK) phosphorylieren Zytokinrezeptoren, im Falle der Bindung von Zytokinen an ihren spezifischen Rezeptor. Durch die Aktivierung bewegen sich „signal transducers and starters of transcription“ (STAT) Moleküle zum Rezeptor, werden dort ebenfalls aktiviert, dimerisieren und wirken im Zellkern als Transkriptionsfaktoren und tragen somit zum Entzündungsgeschehen bei.
Durch die Erforschung von Genmutationen, welche bei Menschen und im Mausmodell zu einem JAK-Mangel führen, ist die Rolle der Januskinasen in der zellulären Kommunikation durch Zytokine offengelegt worden und deren potentielle Verwendung in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen konnte weiterverfolgt werden.
Die Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, zeigt sich als problematisch, da die Pathophysiologie und Ätiologie noch nicht vollständig erforscht sind und die herkömmlichen Therapien ihre Wirkung verlieren, oder überhaupt nicht ansprechen können.
JAK Inhibitoren (JAKinibs) stellen die neueste Entwicklung im Bereich der gezielten, „targeted“ entzündungshemmenden Therapie dar. Sie binden kompetitiv und reversibel an die ATP-Bindungsstellen der Januskinasen. Somit können sich die JAKs nicht selbst aktivieren und in weiterer Folge werden auch Zytokinrezeptoren und STAT-Moleküle nicht aktiviert.
Tofacitinib blockiert alle Subtypen der Januskinasen, besonders JAK1,-2,-3, und mit einer geringeren Affinität Tyrosinkinase 2 (TYK2). Derzeit ist Tofacitinib für Psoriasis Arthritis, Rheumatoide Arthritis und Colitis Ulcerosa zugelassen.
Neben Tofacitinib wird auch die Effektivität von Peficitinib, Upadacitinib und Filgotinib in der Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen evaluiert.
Die Studien, welche in dieser Arbeit analysiert worden sind, zeigen im Vergleich zur Placebo Kontrollgruppe zumindest numerisch bessere Resultate in der JAKinib Therapie.
Limitationen in der Beurteilung der Studien in Bezug auf Nebenwirkungen und Risikoprofil waren eine zu geringe Anzahl an Teilnehmer*innen, eine zu geringe Studiendauer sowie Follow-Up Periode und keine standardisierten Diagnose- und Erfolgskriterien.
Zusammenfassend zeigen sich die JAKinibs effektiv in der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und ihr Sicherheitsprofil erweist sich als akzeptabel. Um die Wirksamkeit besser abschätzen zu können, sollten weitere Nachforschungen mit längeren Studienphasen, einer höheren Studienpopulation, sowie im direkten Vergleich mit den bereits zugelassen Therapien, durchgeführt werden.
|
