| Bei schweren psychischen Erkrankungen, wie der bipolaren Störung, ist häufig eine akute aber auch langfristige medikamentöse Behandlung mit Psychopharmaka notwendig um auftretende Symptome zu lindern beziehungsweise zu verhindern. Neben deren positiven Effekten, sind einige Nebenwirkungen bekannt zu denen Störungen des Stoffwechsels zählen. Da die Leber die Funktion als zentrales Stoffwechselorgans für Nährstoffe aber auch pharmakologische Substanzen erfüllt, sind psychopharmakologische Nebenwirkungen durch eine eingeschränkte Entgiftung in Bezug auf die hepatische Funktion anzunehmen. Obwohl die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) häufig in der westlichen Bevölkerung auftritt, zeigen Patienten mit einer bipolaren Störung ein erhöhtes Risiko NAFLD zu entwickeln. Diese reicht von einer einfachen Steatosis bis hin zu einer nicht-alkoholischen Stetaohepatitis. Inwiefern Psychopharmaka die Entstehung von Leberschäden beeinflussen, insbesondere der zugrundeliegende molekulare Mechanismus, ist bisher noch unbekannt. Um die möglichen Psychopharmaka-induzierten Störungen auf molekularer Ebene zu erfassen, nimmt die Anwendung von ‚-omics‘ Technologien und der Einsatz von bioinformatischen Tools in Kombination mit histopathologischen Erkenntnissen eine zentrale Rolle ein. Die Erforschung von psychopharmakologischen Nebenwirkungen auf molekularer Ebene in der Leber trägt somit zur Erhöhung der Medikamentensicherheit und im weiteren Sinne zur Verbesserung des therapeutischen Effekts von Psychopharmaka für Patienten mit bipolarer Störung bei.
Der Fokus dieser Dissertation lag auf der Bestimmung der globalen Genexpression in postmortalem Lebergewebe von bipolaren Patienten mit psychopharmakologischer Behandlung. Die globale Genexpression wurde mit einer Kontrollgruppe, die eine ähnliche hepatische Histopathologie aufwies, verglichen. Der Großteil der differenziell exprimierten Gene war in der bipolaren Gruppe vorwiegend schwächer exprimiert als in den Kontrollen. Daraus wurde geschlossen, dass Psychopharmaka allgemein die Genexpression eher reduzieren, als antreiben. Für die biologische Funktionszuordnung der differenziell exprimierten Gene wurden umfassende bioinformatische Analysen durchgeführt. Besonders Gene, die in der Atmungskette involviert sind, waren von einer reduzierten Genexpression betroffen. Es wird angenommen, dass dies eine erniedrigte zelluläre Energieversorgung nach sich zieht. Dies ist wahrscheinlich mit einem seneszenten Phänotypen assoziiert und könnte auch histopathologisch erkennbar sein. Des Weiteren wurde eine verminderte Genexpression für Gene, die im Lipid-, Aminosäuremetabolismus, und im Metabolismus von Xenobiotika beteiligt sind, festgestellt. Es wurde angenommen, dass als Konsequenz der zelluläre oxidative Stress ansteigt und somit schwere Schädigungen in der Zelle entstehen. Zusätzlich wurde in silico die Funktion der codierenden Gene auf Proteinebene untersucht. Hiermit wurden Einblicke in Protein-Protein-Interaktionen gewonnen und die Funktion des jeweiligen Proteins in diesen Netzwerken bestimmt. Um Muster der Genexpression aufzudecken, die eine Psychopharmaka-induzierte histopathologische Schädigung aufweisen, wurden mögliche Assoziationen zwischen der Genexpression und histopathologischen Veränderung der Leber ermittelt. Vor allem konnte eine Assoziation von degenerativen Veränderungen der Leber mit der Genexpression gezeigt werden.
Zusammenfassend zeigte diese Studie, dass Patienten mit bipolarer Störung und der Behandlung von Psychopharmaka eine veränderte Genexpression in der Leber aufweisen. Vor allem ist die zelluläre Energieversorgung beeinträchtigt und erhöhter zellulärer Stress vorliegend. All dies lässt auf einen gesonderten pathophysiologischen Mechanismus schließen, der einer Leberschädigung durch Psychopharmaka in bipolarer Störung zugrunde liegt. |
